通过线虫发现降糖药物Olaparib的作用机理

来源:上源生科 发布时间:2018年03月28日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章
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今天为您解读一篇2018年在《衰老与疾病》杂志上发表的一篇论文,这个杂志的影响因子为4.648,这篇论文讲述的“故事”是通过线虫发现降糖药物奥拉帕尼作用机理的精彩过程。
 
近期,来自宾州的科学家通过对秀丽线虫和人类肠道细胞的研究,发现奥拉帕尼这种抗癌药还具有降低血糖的功能。这种药物的作用机理是:它可以和PARP-1表达产物结合,从而抑制了PARP-1与TCF7L2的结合,而TCF7L2又是GLP-1相关基因(胰高血糖素和PC-1基因)的上游开关,GLP-1可以激活胰腺β细胞分泌胰岛素从而降低血糖。
 
 
那问题来了,秀丽线虫和这个发现有什么关系呢?在研究过程中线虫是如何发挥作用的呢?
 
首先,研究人员在线虫的培养基中加入高浓度的葡萄糖,可以模拟人类的高血糖环境。结果显示在高糖环境中寿命会降低。
 
 
 
其次,科学家们在高糖环境中培养野生型的线虫,在一个实验组加入药物olaparib(奥拉帕尼),另一个实验组没有加药物,通过两个实验组的对比发现这个药物对线虫具有拯救作用。
 
 
 
第三,科学家们找到一个具有PARP-1基因突变的线虫(pme-1突变,也就是说线虫上的pme-1基因相当于人类的PARP-1基因),而在高糖环境中,结果显示olaparib(奥拉帕尼)失去了对突变线虫的拯救作用。也就是说,olaparib(奥拉帕尼)产生作用需要有PARP-1的存在。
 
第四,通过基因干扰实验证实,olaparib(奥拉帕尼)产生作用还需要TCF7L2/pop-1基因的存在。
 
 
 
在线虫实验的基础上,研究人员通过细胞学实验进一步证实olaparib(奥拉帕尼)的降压作用。
 
因此,可以说,由于线虫的基因型和表性之间的关系比较直接,受到的干扰比较少更便利于药物的探索。可以想象一下另一个极端的情况:如果用糖尿病病人来做实验,会有多少社会的、心理的、生理的、外在的、内在的因素影响,因此实验动物越是简单直接越容易说明问题。线虫的体细胞仅有1000多个,神经细胞302个,正是通过线虫这样的简单的实验动物,作者才可以容易找到PARP-1、药物、血糖之间的一些相关蛛丝马迹,从而进一步完成药物治疗机理的探索。
 
当然,在这个研究中如果作者也可以采用PARP-1(pme-1)和TCF7L2(pop-1)单基因敲除或双基因敲除的线虫进行验证实验。不仅可以达到同样的目的,而且可以避免基因干扰中的一些缺陷。
 
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原文信息:Xia Q, Lu S, Ostrovsky J, McCormack SE, Falk MJ, Grant SFA. PARP-1 Inhibition Rescues Short Lifespan in Hyperglycemic C. Elegans And Improves GLP-1 Secretion in Human Cells. Aging Dis. 2018;9(1):17-30.

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