1.  ACE2/AngII/Mas轴药物

虽然血管紧张素转换酶I型和血管紧张素II受体拮抗剂在治疗特定病征的高血压、动脉硬化、心力衰竭上广泛应用，而对于作用于ACE2/AngII/Mas(血管紧张素转换酶II/血管紧张素II/血管紧张素I 型/Mas)受体轴药物，却是刚刚起步，处于临床前试验阶段。总体来说，目前动物实验的结果是令人乐观的。Mas激动剂AVE 0991已在ApoE基因敲除小鼠和高血压大鼠上分别证明有延缓动脉粥样硬化的进展和降压作用^[1,2]。然而，在应用到临床之前，要考虑到ACE2/AngII/Mas轴对心血管病的作用仍存争议。比如，Gurley等发现ACE2对小鼠心脏结构和心功能没有影响，这与Crackower等的结果相矛盾^[3,4]。还有，ACE2蛋白水平的变化在不同心脏病变中可能会出现相反的趋势^[5]。我们相信，争议是新兴事物发展过程中的天然伴侣，也将促使人们在推行ACE2/AngII/Mas轴药物疗效研究的同时，进一步阐明ACE2/AngII/Mas轴的作用机理。

2.  AT1的反向激动剂出奥美沙坦、坎地沙坦、氯沙坦

早期研究中，GPCR的配体常常简单地分为激动剂和拮抗剂。后来发现，一些拮抗剂能产生与激动剂相反的效应，降低受体的构成性基础活性（Constitutive activity），这些拮抗剂被定义为反向激动剂（Inverse agonist）。我们通过取代半胱氨酸访问性映射（SCAM）发现机械牵张使AT1-R的第七跨膜区发生逆时针旋转运动从而暴露其与细胞内相应配体结合部位^[6]。我们已经筛选出奥美沙坦、坎地沙坦、氯沙坦这三种ARB是AT1的反向激动剂，能有效抑制机械牵张对AT1的直接激活^[7]。国际上的新近研究也报道了奥美沙坦和AT1拮抗剂及其激动剂在第三跨膜区有着不同的构象变化^[8]。在压力超负荷（如高血压）心脏中，不仅有分泌的AngII作用，还有机械牵张对AT1的直接激活。因此，开发、筛选出更多反向激动剂，降低/提升目标GPCR的生物学效应，将更有效地为患者带来福祉。 

3.  非G蛋白β-arrestin-2偏爱性配体药物

目前心血管治疗的药物大部分是针对GPCR设计，ARB是其中的代表药物。随着现代生物信息学检测手段的提高，人们意识到已有的GPCR配体库中就存在着大量的β-arrestin-2或其他非G蛋白偏爱性配体。过去由于缺少这方面的认识，偏爱性配体药物的独特效应常常被忽略了。日前，杜克大学的Lefkowitz教授因其对GPCR结构和多样性作用的卓越研究而获得2012年度诺贝尔化学奖。其最近十来年的工作重心，很大一部分放在非G蛋白介导的、β-arrestin-2依赖的GPCR信号转导上。与之相对应的是，近年来，关于β-arrestin-2偏爱性配体药物对心血管病疗效的报道明显增多，成果令人鼓舞^[9，10]。可以预见，将来会越来越多地检测GPCR配体激活Arrestin家族的效能，以开发新一代的“超级激动剂”或“超级阻滞剂”，既在阻滞G蛋白信号通路的同时又激活Arrestin信号通路，以达到扬长避短、高效低毒之功效。

参考文献

1. Jawien J, Toton-Zuranska J, Gajda M, et al. Angiotensin-(1-7) receptor Mas agonist ameliorates progress of atherosclerosis in apoE-knockout mice[J]. J Physiol Pharmacol. 2012;63(1):77-85.

2. Singh Y, Singh K, Sharma PL. Effect of combination of renin inhibitor and Mas-receptor agonist in DOCA-salt-induced hypertension in rats[J]. Mol Cell Biochem. 2013;373(1-2):189-94.

3. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function[J]. Nature. 2002;417(6891):822-8.

4. Gurley SB, Allred A, Le TH, et al. Altered blood pressure responses and normal cardiac phenotype in ACE2-null mice[J]. J Clin Invest. 2006;116(8):2218-25.

5. Wang W, Bodiga S, Das SK, et al. Role of ACE2 in diastolic and systolic heart failure. [J] Heart failure reviews. 2012;17(4-5):683-91.

6. Yasuda N, Miura S, Akazawa H, et al. Conformational switch of angiotensin II type 1 receptor underlying mechanical stress-induced activation [J]. EMBO Rep. 2008;9(2):179-86.

7. Li L, Zhou N, Gong H, et al. Comparison of angiotensin II type 1-receptor blockers to regress pressure overload-induced cardiac hypertrophy in mice[J]. Hypertens Res. 2010;33(12):1289-97.

8. Miura S, Kiya Y, Hanzawa H, et al. Small Molecules with Similar Structures Exhibit Agonist, Neutral Antagonist or Inverse Agonist Activity toward Angiotensin II Type 1 Receptor[J]. PLoS One. 2012;7(6):e37974.  

9. Kim KS, Abraham D, Williams B, et al. beta-Arrestin-biased AT1R stimulation promotes cell survival during acute cardiac injury[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;303(8):H1001-10.  

10. Hostrup A, Christensen GL, Bentzen BH, et al. Functionally Selective AT(1) Receptor Activation Reduces Ischemia Reperfusion Injury[J]. Cell Physiol Biochem. 2012;30(3):642-52.

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