摘要：我们用药理学表征微型猪作为体内实验模型，通过评估吡西奈胺、维拉帕米和E-4031的心血管效应，其可以优先抑制心脏Na+、Ca2+和K+通道。静脉输注1毫克/公斤吡西奈胺（4例），0.1毫克/公斤维拉帕米（n＝4）和0.01，随后0.1毫克/公斤的E-4031（n＝5）10分钟降低心率，平均血压和心室收缩力。此外，吡西林胺延长PR间期、QRS宽度和QTc；维拉帕米延长PR间期，但缩短QRS宽度和QTc；E-4031延长QTc，而PR间期或QRS宽度没有实质性变化。小型猪血浆中吡西奈胺、维拉帕米和E-4031的峰值血浆浓度比人类和狗预期的高1.7～4.8倍，可能是由于药物分布的有效容积较小所致。药物诱导的心血管反应的程度通常在微型猪比人和狗更大，这可以通过以下的可能性来解释。即独特的药代动力学曲线，较小的反射介导的交感神经张力增加和/或较小的复极储备。将这种新型动物作为评估新的化学实体的心脏安全性的工具是可行的。

 

 

简介：在包括药理学研究在内的生命科学领域，猪被期望成为除狗或猴子的另一种模式。由于猪除了人类的皮肤之外，还具有类似于心血管、呼吸、代谢和胃肠系统的生物学特性，实验动物和/或猴子的使用可能会引起动物爱好者的强烈关注。由于小型猪在成年后体重在34到68公斤之间，非常小的小型猪，6月龄时体重为7kg. 然而，对于典型的心肌离子通道调节剂引起的心血管反应，还缺乏背景知识，这对于将这种新型动物应用于心脏安全药理学领域是必不可少的。在本研究中，我们通过评估吡西奈胺、维拉帕米和E-4031的心血管作用，将小型猪分为体内实验模型，它们可以分别优先抑制心脏Na+、Ca2+和K+通道。清醒动物通常具有比健康人更多的复极储备，使动物对药物诱导QT间期延长不敏感。使动物对药物诱导QT间期延长不敏感。氟烷麻醉在一定程度上抑制心脏IKS和IKR与自主神经张力，导致复极储备减少。健康意识清醒者和氟烷麻醉犬复极储备的程度已被认为是相似的。因此，氟烷麻醉犬的药物诱导QT间期延长很好地模拟了健康人的QT间期延长。用氟烷吸入麻醉，在同一麻醉条件下与以前的报告直接比较其药物诱发的心血管反应。

 

心血管变量：小型猪8±2月龄，体重8.6±1.1kg（n＝13）。肌肉注射氯胺酮（16 mg/kg）/甲苯噻嗪（1.6 mg/kg）预麻醉。将24G插管置入耳廓浅静脉，静脉注射丙泊酚20 mg/d，诱导麻醉状态。气管插管后，用1%氟烷，100%氧气维持麻醉。潮气量和呼吸速率分别设定在10 mL/kg和15次/分钟。两组临床上可用的6F大小导管鞘套分别插入右股动脉和静脉。经右股静脉导管鞘内静脉注射肝素钙100 IU/kg，以防止凝血。心电图上R波峰值时间点的左心室压定义为左心室舒张末期压。在窦性节律时，获得左心室压最大值（LVDP/DTMax）和左心室舒张末期压，以估计左心室收缩力和预负荷。心电图由A-B导联获得。QT间期用Van de Water公式校正：QTc＝QT-0.087×（RR-1000），因为该公式最初是为狗开发的。

 

实验操作：监测主动脉和左心室压力以及心电图，并用实时全自动数据分析系统进行分析。连续记录的三个复合物被用来计算心血管变量的平均值。基础评估后，在10分钟内静脉注射1毫克/千克的吡西奈胺，并在给药开始后的5, 10, 15、20和30分钟对每一个变量进行评估（n＝4）。维拉帕米的剂量为0.1毫克/公斤，以相同的方式评估吡西奈胺（n＝4）。在10分钟内静脉注射低剂量0.01 mg/kg的E-4031，在给药开始后5, 10, 15、20和30分钟评价每一个参数（n＝5）。额外的E-4031以高剂量0.1 mg/kg输注10min以上，并且在给药开始后的5, 10, 15、20, 30, 45和60分钟对每个变量进行评估。根据以往报道确定了吡西奈胺、维拉帕米和E-4031的剂量。

 

血浆药物浓度：用肝素化注射器从股动脉抽取2毫升血液，在吡西奈胺和维拉帕米开始后10, 15和30分钟，在低剂量E-4031开始后5, 10, 15和30分钟；在高剂量E-4031开始后5, 10, 15、30和60分钟测定血浆药物浓度；将血液样品在1500℃离心30 min，在4℃下制备血浆，然后在-80℃保存，直至测定药物浓度。HPLC法测定血浆中吡西奈胺、维拉帕米和E-4031的血药浓度。

 

结果：描述了吡西奈胺、维拉帕米和E-4031对心电图、主动脉压力和左心室压的影响。血浆浓度、心率、平均血压、左室舒张末期压和LVD/DTMax、PR间期、QRS宽度、QT间期和QTc的时间变化过程。

 

吡西奈胺的药代动力学和药效学研究：在输注开始后10 min观察到吡西奈胺的峰值血浆浓度，为2.37±0.22μg/ml。. 心率、平均血压、左室舒张末期压和LVDP/DTMAX的药物前控制值（C）分别为83±6 BPM、58±3毫米汞柱、11±2毫米汞柱和612±43毫米汞柱/秒。吡西奈胺在给药开始后10～30分钟显著降低心率、平均血压和LVDP／DTMax，而左室舒张末期压无明显变化。PR间期、QRS宽度、QT间期和QTc的前药对照值（C）分别为128±9 ms、88±9 ms、418±37 ms和441±39。吡西奈胺10～30分钟显著延长PR间期、QRS宽度、QT间期和QTc，。

 

维拉帕米的药代动力学和药效学研究：在输注开始后10分钟观察维拉帕米的峰值血浆浓度，为627±77 ng/ml。心率、平均血压、左室舒张末期压和LVD/DTMax的药物前控制值（C）分别为72±4 BPM、48±6毫米汞柱、12±1毫米汞柱和456±39毫米汞柱/秒。维拉帕米在给药开始后5～30分钟降低心率和平均血压。给药后15～30分钟降低LVDP/DTMAX，左心室舒张末期压无明显变化。PR间期、QRS宽度、QT间期和QTc的前药对照值（C）分别为132±7 ms、80±5 ms、444±19 ms和458±16。维拉帕米10～30分钟使PR间期延长，10～20分钟QRS宽度缩短，10～30分钟QTc缩短，QT间期无明显变化。

 

E-4031的药代动力学和药效学研究：低剂量和高剂量的E-4031在输注开始后10分钟达到峰值，分别为29±12和594±309 ng/ml。心率、平均血压、左室舒张末期压和LVDP/DTMax的药物前控制值（C）分别为82±19 BPM、66±7毫米汞柱、14±1毫米汞柱和734±56毫米汞柱/秒。在输注开始后15～20分钟低剂量使心率降低，而其他心脏血流动力学变量则无明显变化。在输注开始后5～30分钟高剂量使心率下降，5～60分钟降低平均血压，10～30分钟降低LVDP／DTMAX，而左室舒张末期压无明显变化。PR间期、QRS宽度、QT间期和QTc的前药对照值（C）分别为132±14 ms、73±5 ms、416±47 ms和426±31。低剂量使QT间期延长，5～30 min QTc延长，5～60分钟高剂量QTc延长，PR间期或QRS宽度无明显变化。

 

结论：本研究的特点是微型猪作为体内实验模型，通过评估吡西奈胺、维拉帕米和E-4031对心血管作用，首次比较了人和狗的心血管效应。小型猪血浆中吡西奈胺、维拉帕米和E-4031的峰值血浆浓度比狗预期的高1.7～4.8倍，这可能是由于小型猪的药物有效容积、体内的脂肪含量比狗少。药物诱导的心血管反应的程度通常小型猪比狗大。可以通过以下的可能性来解释：即小型猪独特的药代动力学曲线，较少的大反射介导交感神经增强、复极储备较小。这使小型猪成为评估化药心脏安全性的新型动物模型。