图1 用于预测化合物的神经药理功效的大脑活动统计图谱

抑郁症、精神病、癫痫和阿尔茨海默症是现今常见的且难以治愈的大脑疾病。由于这些疾病病情特殊、复杂，药物研发的过程又十分漫长，许多最初被视为具有药用潜力的化合物最终实现临床转化的失败率都很高*。因此研发治疗这些严重疾病的新药非常困难。

城大生物医学工程学系和生物医学系，联同哈佛医学院的科研团队，通过五年的合作研究，在神经药理学方面终于取得突破。这项研究最近在科学期刊《自然通讯》（Nature Communications）发表，题为“以高通量大脑活动图谱和机器学习为基础的系统神经药理研究（High-throughput Brain Activity Mapping and Machine Learning as a Foundation for Systems Neuropharmacology）”。

这项研究由城大生物医学工程系史鹏教授领导，旨在提供一个创新的筛选技术平台，用以预测化合物是否有潜力成为治疗大脑疾病的新药。该平台能协助药物研发者找出更具疗效潜力、更有可能从基础生物化学研究转化为临床治疗药品的化合物，从而优化药物研发的流程和资源分配。更重要的是，这个平台有助加快发现新药的过程，并极大的减省研发成本。

史教授解释说：“即使药物研发的临床转化成功率仅仅提高1%，对中枢神经系统疾病患者而言，都会带来重大的改变。”

创新操作系统，实现高效全脑活动扫描和成像

与许多其他药理研究一样，这项研究采用斑马鱼这种小型脊椎动物作为研究模型，在全脑范围内扫描和追踪它们神经细胞的活动，以表征其大脑或中枢神经系统的哪些部份对药物出现反应、如何反应。这个药物筛选系统的创新之处在于利用各种工程手段，使得全脑活动扫描的流程和操作得以极大简化，从而能够进行大规模的针对活体动物的筛选实验。

图2 通过微流控技术将斑马鱼载入符合其体型工学设计的诱捕通道使其头部处于正确的角度以便进行单细胞精度的大脑活动扫描和成像

该研究采用全新的综合活体筛选系统，利用机器人自动化和微流控技术，实现20秒内自动捕获并固定一条未经麻醉的斑马鱼，并将之调整到合适的角度，以便进行脑部活动的扫描和成像。借助该项技术，研究人员能够快速对成百上千条斑马鱼进行全脑活动的扫描，从而高效收集大量的大脑活动图谱数据。如果用传统人工操作完成类似实验，处理和固定一条斑马鱼可能需要花上近20分钟。尤为重要的是，该项技术毋须使用麻醉剂来降低斑马鱼的运动功能，从而有效避免了麻醉剂对大脑活动的干扰和对化合物功效评估的影响。

利用这个平台，史教授的课题组与城大生物医学系的王鑫教授以及哈佛大学医学院的Stephen Haggarty教授紧密合作，首先为179种现有的中枢神经系统药物建立大脑活动图谱的参考库。他们对数以千计的斑马鱼分别逐一施加不同的临床中枢神经系统药物，同时扫描其神经细胞活动，并生成相关的大脑活动图谱来表征斑马鱼脑部不同区域对这些药物的反映情况。然后，在完全不知道这些药物名称、化学结构或生物标靶等信息的情况下，研究团队仅基于斑马鱼大脑生理表现，根据这些药物相对应的全脑活动图谱之间的内在关联性，运用机器学习算法将其分类为10个集群。令人惊讶的是，研究发现其中某些集群与临床上使用的抗癫痫、精神兴奋或抗帕金森症等类别的治疗药物紧密相关（药物临床用途类别使用世界卫生组织药物统计数据方法整合中心（WHOCC）的定义**）。

机器学习协助预测神经药理功效

有了基于现有临床中枢神经系统药物的参考库后，研究团队进行了大量的数据分析。团队选取121种新型化合物，通过将它们相对应的斑马鱼大脑活动图谱与参考库进行比对和分析，运用机器学习算法来预测其潜在临床治疗功效。

在抗癫痫类药物方面，研究团队运用机器学习策略，预测在参与测试的121种新化合物中有30种具抗癫痫特性。为了验证这个预测，研究团队从这30种候选化合物中随机挑选14种，在斑马鱼的癫痫动物模型中进行了行为学测试。

结果显示，14种化合物中有7种能够显著减轻斑马鱼的癫痫发作，而不会产生任何影响运动机能的镇定性副作用。这表明模型预测的准确度达到50%左右。结合高速的活体药物筛选系统和机器学习算法，该研究提供了一条捷径，有助于快速筛选出更具治疗药用潜力的新型化合物，从而加快药物研发进程，并提高整个过程中的成功率。

这种全新筛选模式的另一个重要意义，就是它仅仅依赖斑马鱼的大脑生理活动作为评估化合物是否有药用潜力的指标，完全不需要化合物的生物或化学信息。史教授指出：“传统上，许多药物研发都是以化学结构或分子靶标的研究作为基础。但我们的研究却发现，即使大脑活动图谱相似的药物，在化学结构或分子靶标方面也有可能有很大的差异，所以我们的方法也会有助于扩展神经系统疾病的药理研究。”

图3 部分项目团队成员。左起段鑫、林旭东博士、史鹏教授、郑淑娴教授和王鑫教授。

本篇论文的共同第一作者是香港城大学生物医学工程学系的林旭东和生物医学系的段鑫。王鑫、Stephen Haggarty和史鹏是共同通讯作者。其他参与研究的人员包括哈佛大学医学院的Claire Jacobs、Jeremy Ullmann，Zhao Wen-Ning和Annapurna Poduri，以及城大生物医学系的郑淑娴和城大生物医学工程学系的陈中原、陈思亚。

备注：

*在美国，从1995年至2007年，在众多进入一期临床测试的针对中枢神经系统疾病的化合物中，只有6.2%最终被美国食品药品监督管理局批准上市，而所有针对其他器官疾病的药物成功获批准的转化率则为13.3%。https://www.raps.org/regulatory-focus%E2%84%A2/news-articles/2014/11/report-finds-fda-slow-to-approve-cns-drugs,-but-getting-faster

** 药物解剖治疗分类系统（ATC）是根据药物的有效成分对器官临床疗效以及相关的药理和化学特性，而制定的药物分类系统。由世界卫生组织药物统计数据方法整合中心于1976年首次出版。