自从五十多年前分子遗传学出现以来，科学家们一直试图分离出单倍体哺乳动物细胞，即体细胞中含有一半染色体的细胞。单倍体细胞是分析基因功能的强大遗传工具。在过去的十年中，许多研究人员终于成功开发了单倍体细胞系培养物。然而，这些细胞系不稳定并且具有二倍化的趋势。现在，西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员已经确定了可以增加哺乳动物单倍体细胞系稳定性的化合物。该研究发表在最新一期的Cell Reports上。

除精子和卵细胞外，人类细胞有两组染色体，一组遗传自每个亲本。然而，只有一组染色体的生物对科学研究非常有用。“具有一组染色体的细胞是研究基因功能的有力工具，因为你可以只修改一个基因拷贝来分析它对生物体的影响，”CNIO基因组不稳定组组长兼ÓscarFernández-Capetillo说。该研究的领导者。

 

微生物如酵母中的单倍体细胞已被广泛用于获得有力的见解，这些见解彻底改变了生物医学的历史。例如，2001年诺贝尔生理学奖获得者使用酵母来鉴定调节真核生物细胞周期的关键分子。然而，酵母和人类通过十亿年的进化而分开，并且许多生物学机制尚未保留，这意味着它们不能在这些微生物中进行研究。

 

由于哺乳动物单倍体细胞培养直到最近才可用，研究人员已经使用其他工具进行遗传筛选，例如干扰RNA。然而，这些替代策略具有非特异性效应，这对于任何遗传方法都是不方便的。在过去几年中，科学家们设法分离出哺乳动物单倍体细胞系。首先，从白血病患者获得近单倍体细胞系;几年后，开发了一些方法来建立来自许多哺乳动物(包括人类)的胚胎单倍体干细胞系。然而，所有这些动物单倍体细胞培养物都是高度不稳定的并且很快变成二倍体。

 

“两年前，我们发现单倍体细胞通过p53蛋白激活细胞死亡机制;因此，单倍体细胞在培养中不再存活并逐渐消失，”Fernández-Capetillo说(1)。“这些结果解释了为什么在实验室中维持动物单倍体细胞如此困难。”

 

现在，CNIO研究人员已经使用化学筛选方法在近1,000种化合物中搜索那些选择单倍体细胞对抗染色体数量较多的细胞的化合物。该研究表明，合成抗癌剂紫杉醇的前体命名为DAB(10-Deacetylbacattin III)，可使单倍体细胞更好地生长并替代培养物中的二倍体细胞。

 

“这种化合物作用于微管，这是细胞分裂过程中涉及染色体迁移的因素。当使用DAB攻击微管时，染色体数量较多的细胞受到的影响更严重，染色体数量较少的细胞能够继续细胞分裂。”这种效应不限于单倍体细胞，因为暴露于DAB的四倍体细胞(具有四组染色体的细胞)也比二倍体细胞受到更显着的影响。换句话说，这种策略允许研究人员在哺乳动物细胞的混合培养物中一般选择染色体数量较少的细胞。

 

无论这些结果对于研究动物单倍体细胞的研究人员有用，该研究对癌症研究人员也具有相关性，因为DAB的作用也可以通过小剂量的抗癌药物紫杉醇获得。在这种情况下，作者希望提出低剂量的紫杉烷可能允许选择性消除多倍体细胞，最近的基因组研究表明，多达37%的人类肿瘤可能存在。因此，“这项研究的结果可能有助于确定可能优先受益于使用紫杉醇或其他紫杉烷衍生物治疗的癌症患者，”Fernández-Capetillo说。