7月26日，Stem Cells 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究组题为 SMYD2 Drives Mesendodermal Differentiation of Human Embryonic Stem Cells through Mediating the Transcriptional Activation of Key Mesendodermal Genes 的研究论文，该研究报告了组蛋白甲基转移酶 SMYD2 在人胚胎干细胞（hESCs）向早期中内胚层特化中的重要作用和调控机制。

 

hESCs 可在体外模拟体内早期发育过程分化为三胚层及其衍生细胞，是研究人类胚胎早期发育过程的独特模型。hESCs 体外分化受信号通路、转录因子和表观修饰等协同精细调控，其中信号通路和转录因子的研究较清晰透彻，但对表观修饰，尤其是组蛋白甲基化修饰在 hESCs 早期分化过程的作用知之甚少。此前杨黄恬研究团队发现，小鼠 ESCs 向中胚层及心肌细胞分化过程中组蛋白去甲基化酶 PHF8 结合到凋亡基因 pmaip1 的启动区域，并移除该区域的抑制性标记 H3K9me2，从而促进 pmaip1 的转录表达，上调中胚层和心血管前体细胞的凋亡，进而削弱 ESCs 向中胚层及随后的心肌细胞的分化，参与调控了干细胞定向分化的进程。然而，相比于对组蛋白甲基化修饰在小鼠胚胎发育中的调控作用的了解，对其在人类胚胎发育过程的作用及在 hESCs 谱系分化中的意义了解均非常有限。

 

SMYD2（SET and MYND domain containing protein）基因位于 1 号染色体 GRCh38.p13，属于组蛋白甲基转移酶 SMYD 家族。研究发现心脏特异敲除 SMYD2 不影响小鼠心脏发育过程，而斑马鱼中该基因的缺失导致心脏和骨骼肌发育异常。然而，SMYD2 在 hESCs 分化过程中的作用及机制并不清晰。

 

博士研究生白花俊等在研究员杨黄恬的指导下，利用 hESCs 早期中内胚层分化模型，发现 SMYD2 在 hESCs 中内胚层分化过程中表达上调，敲除 SMYD2 后不影响 hESCs 自我更新和神经外胚层分化能力，但抑制 hESCs 向中内胚层分化。进一步的机制研究发现 SMYD2 通过维持中内胚层关键转录因子 T、EOMES、MIXL1 和 GSC 等启动子区域的 H3K4me1 和 H3K36me2，进而激活这些基因的转录和促进中内胚层分化过程。该研究揭示了 SMYD2 在 hESCs 向中内胚层分化过程中的重要作用及其调控机制，扩展了对组蛋白甲基转移酶在 hESCs 自我更新及分化过程中的作用和调控模式的认识。

 

该项研究得到国家重点研发计划专项、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委等的资助，并得到营养与健康所研究员魏刚团队的帮助。

 

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图示：组蛋白甲基转移酶 SMYD2 通过维持中内胚层的重要转录因子（T、EOMES、MIXL1、GSC）启动子区域的 H3K4me1 和 H3K36me2，进而激活相关基因转录和促进人胚胎干细胞向早期中内胚层分化。