每年全世界要产出海量的生命科学文献，而背后功臣非“小白鼠”莫属。 

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每年全世界要产出海量的生命科学文献，而背后功臣非“小白鼠”莫属。不过，这些隔离在实验室中的小鼠，却没能完全反映现实世界的情况。许多小鼠实验结果不但在人类身上重复不出来，根据小白鼠实验设计的药物甚至还能要人性命。最新的《科学》研究指出，这些问题都是因为小鼠不够“野”、不够“脏”。

撰文丨杨心舟

为实验献身的动物

现代生物学研究已经离不开小鼠实验。这种使用动物为人类探路的思想，最早在古希腊时代就出现了。当时，一些生理学家就曾用狗来探索大脑的智力和感官功能。之后，这种方式逐渐被整个欧洲接受，在后来的数个世纪都有许多生理学家和医生尝试用动物解决疾病问题。到了20世纪初期，动物实验达到了一个新的热潮，啮齿类动物也开始逐渐成为实验主角。

但激增的动物实验结果也暴露了一个问题：相同的实验，却总能在不同人手中获得各异的结果。原因就在于当时所有人都是各自培养小鼠，品系混乱，种群之间基因差异性很大，最终导致实验结果五花八门。于是科学家开始着手构建遗传背景统一的实验小鼠。

当时，一名宠物鼠饲养师Abbie E.C. Lathrop繁育了大量小鼠，并且有着详细的繁殖和饲养记录，小鼠背景很明晰。这一点被哈佛大学的科学家看中，他们开始从Lathrop那里大量购买小鼠。遗传学家William Ernest Castle和他的学生Clarence Cook Little就用这些鼠完成了许多遗传学实验。

而Little在此基础上连续让小鼠同胞之间交配，以此创建了第一批近交系小鼠DBA。这样产生的近交鼠遗传背景清晰，可以让不同实验的研究人员对结果进行比较和溯源。Little此后创建了Jackson实验室，专门用小鼠来进行遗传学研究，并为人类疾病研究提供模式动物。通过不断地筛选、人工选择繁育，如今Jackson实验室保存了6500种以上的小鼠品系。而我们常说的小白鼠也就是BALB/c品系，而C57BL/6则属于小黑鼠，这两种鼠是目前使用最为广泛的品系。

小鼠的窘境

早在2002年，小鼠基因组的测序工作就已经基本完成。研究者分析了小鼠96%的基因序列，这其中99%的基因都能在人的基因组中找到同源序列。此外，小鼠的基本生理结构与人类相似，虽然没有人类复杂，但基本结构一应俱全。而小鼠强大的繁殖能力更是直接确定了其在实验动物中的霸主地位。

目前，小鼠是生命科学所有细分领域最重要的实验动物，无论是肿瘤、免疫、神经科学还是药物研发，都离不开小鼠实验的数据支持。但是随着近些年论文数据爆炸式增长，这些小鼠实验也逐渐面临着窘境。有不少在小鼠中做出的结果，放到人身上就行不通了，甚至还会得出相反的结果，有人开始怀疑是不是要换一个新模式动物了。

图片来源：University of Minnesota

发表在《科学》上的研究新指出，这些奇怪的结果或许并不是小鼠这个物种不行，而是我们现在饲养的实验小鼠出了问题。这个问题不是因为人类降低了对小鼠的标准，相反，恰恰是我们对它的标准设立得太高，让这些小鼠与现实世界过于隔离，而没有重现真实环境导致的。

研究指出，小鼠的问题就出在不够“野”，不够“脏”，实验室小鼠体内微生物数量和多样性要比野生小鼠和人体少很多。实际上，现在实验小鼠都是SPF级的近交小鼠。SPF意味没有特定病原体，近交意味着小鼠体内的微生物群体来源很单一，而隔离的环境就更是让它们接触不到自然界的微生物。

实验室环境和现实生活具有很大差异

近些年，已经有许多研究指出微生物环境会显著影响个体的健康，无论是肠道细菌还是其他种类的共生菌和真菌，都可以影响免疫系统机能和药物吸收过程。因此，现在一些出版机构在接收和发表文献时，也都在强调作者需要将在实验中可能影响小鼠微生物的所有条件列举出来。还有一些人在尝试往实验小鼠中引入外来微生物菌群，弥补实验鼠的这一缺陷，但是这样操作出来的微生物多样性仍然很有限。

制造野鼠

来自美国国立卫生研究院的Stephan P. Rosshart想到，与其如此麻烦地人为添加，还不如直接让实验小鼠从野生鼠体内获取微生物。而为了选取合适的野生鼠种群，他自己这些年变成了捕鼠达人，出没于马里兰的各大农场去捕捉那些野生鼠。他认为，让实验小鼠身上重新获得野鼠以及人类中才有的微生物群，对任何类型的感染和疾病研究都非常重要。

他将捕捉到的200多只野生鼠带回了实验室，并将C57小鼠的胚胎移植到了这些野生母鼠体内。这种移植后诞生的小鼠，保留了野生鼠的所有微生物群，包括肠道、皮肤和生殖道等部位都出现了野生鼠才有的微生物种类，Rosshart把这种新生鼠称作“野化鼠”（Wildling）。诞生的新鼠经过特定病原体的检测后，就可以放置到实验中心继续使用。

经过分析，Rosshart发现尽管这些野化鼠的遗传背景与C57仍然一样，但是免疫系统组成却出现了很多不同。这不禁让Rosshart想在野化鼠身上尝试重复那些曾经在实验鼠中成功，人体试验却失败的疗法。

在2006年，当时的研究者曾设计了一种靶向T细胞，用于抗炎症治疗的抗体，其在C57中起到了良好的疗效。然而上到临床时，该抗体直接将6名受试者送进了重症监护室，1名伴有器官衰竭的患者，昏迷了3周才苏醒过来，这种临床试验药物无异于直接取人性命。

在新研究中，Rosshart重新测试了这种抗体，分别注射到了C57和野化鼠体内。结果C57仍然展现出了良好的抗炎效果，活得很健康。但是野化鼠却表现出了和人一样的结果，最后死于全身性的炎症综合反应。而另一种用于治疗脓毒症的药物，同样也是在C57中有效，而在野化鼠和人类中则变成了致命毒药。

Rosshart指出，这意味着许多动物实验无法在人类中重复的原因，就出现在这些实验鼠身上。这些野化鼠能够更好地反映真实世界里的状况。“野化鼠可以缩短实验室到人体试验的距离，加快临床试验的推进，” Rosshart表示，“这些野化鼠能够更好地反映人体的状况，这也说明野化鼠的实验结果将更加真实，让临床疗法少走弯路，降低风险性。”

现在，Rosshart正引导大家开始使用这些野化鼠进行实验。经过测试，野化鼠中的微生物群可以连续传递给下一代。大约数代之后，还可以重复野化过程，刷新微生物群。这种足够“野”，足够“脏”的小鼠，也将减小基础研究和临床试验的差异，展现出更贴近自然的结果。

原始论文：

Laboratory mice born to wild micehave natural microbiota and modelhuman immune responses