斑点鼠干货第三弹：熬夜长膘的原因找到了！
好呀好呀！生物钟是大多生物为了适应地球自转昼夜交替的这种可预期变化而演化出的与之相适应的生理和行为规律，也就是昼夜节律，简称生物钟。
1970年那只失眠的果蝇碰上了刚好在熬夜的科学家，于是两兄秉烛夜谈，随后第一个昼夜节律基因Period 问世[1]。到1994年那只晚睡晚起的小鼠，也意外解开了哺乳动物的生物节律基因Clock的面纱[2]。现在，越来越多科学家加入到生物钟分子机制的研究领域，陆续发现了其他大量调控生物钟基因Tim、Nr1d1、Cry1、Arntl等。
生物节律在大量生理过程中发挥着巨大作用，例如睡眠、代谢、免疫、饮食等；这些生理与行为过程反过来也会调节生物节律[3-5]。实际上，不管是基因突变还是环境变化，任何一个环节发生紊乱都会引发昼夜节律异常，严重的生物钟异常会引发一系列疾病和亚健康状态。
9月18日，《自然》杂志就刊登了一项科研成果，研究发现昼夜节律可以导致肠道免疫异常和脂质代谢异常[6]。通俗讲就是熬夜会危害肠道健康，让人容易发胖！上夜班长膘的重要原因找到了，有图有真相，如下。
3型天然淋巴细胞（ILC3）是一类相当重要的免疫细胞，它可以和神经元相互作用，诱导神经免疫，在调控炎症、感染、微生物组成和代谢中都有重要的作用[7]。研究者锁定了肠道3型天然淋巴细胞，是因为与其他淋巴细胞相比，各个生物钟相关基因均在成熟的肠道ILC3中高表达，且表达含量与昼夜相关。使用抗生素喂养来改变肠道菌群，或改变进食时间均不同程度影响肠道ILC3上昼夜节律基因Per1的表达，而昼夜颠倒则可以完全颠倒肠道ILC3上节律报告基因Per1表达。
哺乳动物的下丘脑中有一对很小的脑核团-视交叉上核(SCN) 控制着整个机体的生物节律，并主导机体对外界环境变化的调整，被称之为”核心钟”。眼睛接收外界信号后，递交给SCN，其通过信息整合后将生物钟信号传出到其他脑区，从而整合全机体的生物节律。认为SCN一旦被损坏，动物体的活动节律就会消失。果不其然，利用微电极在脑立体定位仪器的帮助下局部电毁SCN后，从连续记录到的动物运动行为观察到，与假手术组相比，电毁SCN后的动物昼夜节律消失，其肠道ILC3上节律报告基因Per1表达含量的节律性也被破坏。
特异性敲除小鼠前脑中的节律基因Arntl，可以敲除包含SCN在内的脑区中神经元上Arntl的表达，研究发现该类小鼠肠道ILC3上一系列节律报告基因的昼夜节律性均被破坏。
图5 敲除神经元中ArntlCamk2a后肠道ILC3节律基因表达情况
特异性敲除表达RORγt的免疫细胞中节律基因Arntl后，观察到一致的现象，肠道ILC3上一系列节律报告基因的昼夜节律性被破坏，特异性敲除表达RORγt免疫细胞中节律基因Arntl后，肠道ILC3上一系列节律报告基因的昼夜节律性被破坏的同时，也观察到动物代谢的异常，各类脂质代谢基因异常，并表现为性腺和皮下脂肪的增多。
图6 敲除免疫细胞中ArntlRORγt后肠道ILC3节律、脂代谢基因表达，性腺和皮下脂肪情况
同时，研究发现生物钟的紊乱使得小鼠的肠道免疫防御变弱。利用特异性敲除ArntlRORγt与T细胞缺失的Rag-/-交配，构建双纯合子动物。在给予小鼠柠檬酸杆菌诱导肠道感染后，ArntlRORγt缺失小鼠表现出了更严重的肠道感染症状，表达IL-22的ILC3更少，细菌侵染的部位更大，肠道上皮对感染的反应更弱，小鼠因病死亡增多。
文中图为笔者编辑后排版，原文信息可扫描二维码跳转：
原来熬夜会通过神经系统影响脂肪代谢和肠道免疫，从而导致肥胖和加重消化道感染风险。看到这里，是不是突然想早点洗洗睡了？稍等，有彩蛋在片尾。
想采购文中涉及的动物品系的话，集萃药康有大量现货，如下：
模型名称 | 品系编号 | 品系状态 |
Nr1d1-KO | T009116 | 冷冻 |
Arntl-flox | T009161 | 研发中 |
Arntl-KO | T012502 | 活体 |
Nr3c1-flox | T009608 | 活体 |
Nr3c1-KO | T011504 | 活体 |
Adrb2-flox | T007676 | 研发中 |
Adrb2-KO | T007691 | 研发中 |
Vav1-Cre | T005637 | 活体 |
Camk2a-Cre | T006967 | 活体 |
Rosa26-tdTomato | B001702 | 冷冻 |
NCG | T001475 | 活体 |
Rag1-KO | T004753 | 活体 |
Rag2-KO | T001510 | 冷冻 |
除了文中研究者用到的品系，集萃药康还有大量其他节律基因品系、神经元特异性品系现货，供君参考：
品系名称 | 品系编号 | 品系状态 |
Per1-flox | T009262 | 研发中 |
Per1-KO | T009081 | 冷冻 |
Per2-flox | T008105 | 活体 |
Per2-KO | T009091 | 活体 |
Clock-flox | T009160 | 研发中 |
Clock-KO | T012501 | 活体 |
Cry1-KO | T009337 | 冷冻 |
Cry2-KO | T009339 | 冷冻 |
Aif1-CreERT2 | T004894 | 冷冻 |
Cck-IRES-Cre | T004855 | 冷冻 |
Pvalb-IRES-iCre | T004861 | 冷冻 |
Emx1-iCre-polyA | T006209 | 活体 |
Amigo2-Cre | T006181 | 研发中 |
Th-Cre | T006592 | 冷冻 |
Aldh1l1-P2A-iCre | T006926 | 冷冻 |
Pomc-P2A-iCre | T006980 | 冷冻 |
Syn1-Cre | T006969 | 活体 |
Slc6a3-P2A-iCre | T006955 | 冷冻 |
Fos-CreERT2 | T007656 | 活体 |
集萃药康将参展2019年10月10日-13日苏州国际博览中心G馆-苏州工业园区中国神经科学学会第十三届全国学术会议，于B48-2展位邀您赴约！
参考文献：
[7] Vivier, E. et al. Innate lymphoid cells: 10 years on. Cell 174, 1054–1066 (2018).
集萃药康是全球领先的生物科技公司，核心团队在小鼠疾病模型创制领域耕耘近18年，专注小鼠疾病模型的开发、饲养繁育、模型功能分析应用和模型创制技术研发。旨在和全球生物医药研究的科学家、新药开发及CRO公司合作，共同推进大健康领域的快速发展。
· 斑点鼠系列推文评论撷英 ·
作者寄语：美国洛克菲勒大学的James Darnell教授首次发现并开始鉴定STAT3的功能，国际知名分子生物医学和生物化学学者傅新元教授在美国洛克菲勒大学做博士后期间，师从James Darnell教授，发现了JAK-STAT信号传导通路，并且阐明了多种STAT蛋白的作用。感谢这两位科学家为生命科学，基础及应用医学领域做出一系列国际一流的贡献，向这两位伟大的科学家致敬。
傅新元老师是早期发现和研究 JAK-STAT 信号传导通路的科学家, 感谢傅新元老师和所有研究stat信号通路的科学家为人类健康事业做出的伟大贡献
。
太棒了，STAT3是信号传导活化转录因子家族的重要成员，在细胞中起到传递信号和启动基因转录的双重作用，目前针对STAT3为靶点已经开发出一些特异性小分子抑制剂，然而还没有多少药物进入临床阶段，该基因小鼠模型的推出将极大推动肿瘤治疗和相关研究的进程，为众多肿瘤患者注入了一丝生命的光，点赞！
作为抗肿瘤领域潜在的新的扛把子，我们非常看好该靶点的相关模型，这给生命领域的探索指引了一个新方向。道路千万条，模型开发很重要，加油！
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