实验小鼠演化史（上）提到利特尔在1909年成功培育出首个近交系小鼠（DBA），随后开始服兵役，但有关小鼠的培育研究仍有人在继续……

 

哈佛的Bussey研究所因拥有部分小鼠繁育设施，而一直被视为小鼠研究者的“安全港”，并在卡斯尔的有限经费支持下开展着小鼠的繁育和遗传学研究工作。在Bussey之外，冷泉港演化实验站（冷泉港实验室前身）的创建者查尔斯.达文波特（Charles Davenport）为开展小鼠研究先后请来了麦克道威尔(MacDowell，卡斯尔的学生)和利特尔。

 

1919年，退役后来到了冷泉港的利特尔很快发挥出了他的管理和组织才能。为了让更多小鼠研究者参与进来，他和麦克道威尔组织了小鼠夏令营，邀请小鼠研究者利用假期时间，带着他们的小鼠来到冷泉港，通过杂交分享F1代的方式获得更多的小鼠资源。同时利特尔还组织了小鼠（科学家）俱乐部，用来分享小鼠种群、疾病和突变表型等信息。这两种操作方式即朴实又有效，前者为小鼠研究者提供了一个有效的资源交换渠道，后者则为小鼠研究者建立了一个信息沟通和材料交换的平台。虽然冷泉港的小鼠夏令营是短期的和临时性的，但却为分散的研究人员建立了合理的沟通和分享方式，令参与者在资源有限的前提下得到了最大的回报，使其成为Bussey之外小鼠培育和研究的一个新“绿洲”，并在后续的近交系小鼠培育过程中发挥了重要作用。

近交系小鼠的培育至少需要满足两个条件：一是拥有可以完成20代次以上繁殖传代的饲养场所；二是培育者的兴趣和耐心，以确保能够坚持完成历经数年的近交选育。在20世纪初，能同时具备上述两个条件并不容易，因此在DBA小鼠培育成功后到利特尔兵役结束前的近10年中都没有新的近交系小鼠被培育出来。

 

利特尔离开哈佛时将DBA小鼠委托他的合作者泰泽教授代为保管。不幸的是由于副伤寒等疾病的流行，当利特尔来到冷泉港准备继续开展近交系小鼠和肿瘤研究时，却只从泰泽那里拿到了仅存的三只DBA小鼠，且已无系谱记录。显然重新培育近交系小鼠成为了必然，而此时利特尔参与了更多的管理工作（小鼠俱乐部和小鼠夏令营），在精力有限的情况下，他聪明地选择利用格兰比小鼠农场的资源开展新的近交系小鼠培育工作。在拉斯洛普的帮助下，利特尔用格兰比农场的52号公鼠与57号母鼠杂交，并对其后代进行近交繁育，依据毛色形状分别得到C57BL（BLACK，黑色）、C57BR（BROWN，棕色）和C57L(LEADEN，铅色)小鼠。麦克道威尔则通过对52号与58号后代进行近交繁育筛选得到了高发白血病的C58小鼠。

 

除了没有固定设施用于近交小鼠繁育外，近交系培育的另一个难题是多数小鼠在近交后，繁殖能力和抗病能力都显著下降，因此在缺少大范围精心筛选和培育的前提下，很难完成连续20代或以上的近交繁育。在研究资金短缺的情况下，上述缺陷尤为明显，这在莱昂内尔.C.斯特朗(Leonell C. Strong)培育C3H和CBA小鼠的过程中可见一斑。

斯特朗师从哥伦比亚大学摩尔根（以果蝇为对象进行遗传学研究获得了1933年诺贝尔奖）教授，博士毕业后，他先参加了利特尔在冷泉港组织的小鼠夏令营，并拿到了一批小鼠。随后来到纽约州北部圣史蒂芬学院生物学系教书。因为没有足够的研究经费，斯特朗只能通过改造一间鸡舍来安置了他的小鼠。尽管面对诸多困难，斯特朗还是认为：“对于他所要开展的癌症与遗传关系研究来说，小鼠仍然是最好的模式动物”。

 

在随后日子里，斯特朗带着他的小鼠流浪于数个不同工作地，却始终没有放弃近交系小鼠培育工作。他用DBA和与巴格（Bagg）保存的白化Balb小鼠（Balb/c小鼠的祖系）杂交的后代，以乳腺癌性状为目标筛选培育出了乳腺癌高发近交系C3H小鼠和低发近交系CBA小鼠。由于斯特朗工作不稳定，这些小鼠在培育过程中随他流浪，从安南代尔（ANNANDALE）离开后先后在Bussey研究所(位于BOSTON)和密西根州立大学（位于ANN ARBOR）做短暂停留，最后成系于杰克森实验室（位于BAR HARBOR）。C3H小鼠首次为肿瘤的遗传性提供了科学依据，并被广泛的应用于其后的肿瘤研究中。

在Bussey和冷泉港之外，卡斯尔的另一个学生邓恩（Duun）于1928年来到了哥伦比亚大学动物学系接替摩尔根的职位，并意图复兴哥伦比亚大学在遗传学上的辉煌。邓恩在这里培育了高发睾丸癌的129近交系小鼠，而该品系小鼠后来被用于胚胎干细胞分离和培养，成为基因敲除技术建立的关键。至此，除了Balb/c小鼠外，当下还在使用的几种近交系小鼠的培育工作已基本完成。而基于小鼠的研究工作也在1929年2月利特尔决定放弃他密西根州立大学校长职位，转而建立一个专门研究小鼠遗传学的机构-RoscoeB. Jackson Memorial Laboratory（后更名为Jackson Laboratory：杰克森实验室）后迎来了实质性的转机，从此开启了以近交系小鼠繁育和科研为一体的杰克森实验室时代（有关利特尔和杰克森实验室的故事将会另文介绍）。

到20世纪末，文献描述的各种近交系小鼠已有450种之多，它们中的绝大多数已经不再使用，但诸如C57BL、DBA 、CBA、129和Balb/c等近交系小鼠或由其衍生出来的亚系还在被广泛地应用于生命科学和医学研究的各个领域之中。如果没有近交系小鼠，诸如免疫耐受、单克隆抗体和肿瘤的免疫治疗等这些获得诺贝尔奖的工作可能都无法发生。

 

 

1.Genealogies of mouse inbred strains. nature genetics. volume 24. January2000.

2.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.3322/canjclin.29.1.54

3.Mammalian Genome 8,464-466 (1997).

4.Leonell C. Strong. The Origin of Some Inbred Mice.