摘要：目的：青春期是一个发育阶段，在这个阶段开始吸毒是很典型的，并以动态的神经生物学变化为特征。对正常发育的干扰导致对应激和情绪调节以及奖励处理至关重要的脑回路的改变，可能导致对精神病理学的易感性增加。早期生活应激（ELS）的发生与发生更大青春期物质使用障碍（SUD）风险有关。使用非人类灵长类动物（NHP）进行的研究非常适合研究ELS如何改变神经生物学系统的发育，从而调节药物的增强作用，因为它们对人类具有显著的神经生物学，行为学和发育同源性。本文综述了用于描述其对药物增强敏感性影响的ELS的NHP模型，并提出了利用ELS和药物滥用的NHP模型为高危临床人群制定更有针对性的干预和预防策略的未来方向。

 

 

简介：药物成瘾是一种慢性复发性疾病，病因复杂，治疗药物有限。此外，应激会加剧多种滥用药物的增强性能，导致与应激相关的疾病（如焦虑）的个体发生物质使用障碍（SUDS）的可能性增加。生命早期发生的不良事件（广泛定义为生命早期应激（ELS））是SUD出现的主要危险因素。 特别令人困扰的是ELS，青春期SUD的发展以及禁欲期后复发的风险之间的关系。考虑到青少年时期对消遣性药物的初步试验与日后的吸毒问题有关，特别值得关注的是，SUD在这么小的年龄就发展了。此外，长期使用药物可能会极大地改变青春期正常的神经生物学发展，这也令人不安。最后，与男性相比，经历过ELS的女性在ELS的作用下，其药物使用结果往往更差。这篇综述的动力在于，ELS病史后青少年更易患SUD的神经生物学机制仍然不清楚。然而，最近的研究表明，伴随着ELS的神经生物学改变而导致的情绪调节缺陷可能是一个有趣的机制。情绪调节不足还伴有焦虑症和其他与应激有关的疾病，这些疾病不仅与SUD并存，而且在女性中更为普遍。此外，由于ELS引起的过度活跃的应激反应系统可能会驱动与奖励相关的回路发生变化，从而形成一种引发的神经生物学系统，该系统可能对滥用药物的增强作用和复发具有独特的敏感性。这些问题在人类中很难解决，因为它们需要从儿童早期开始前瞻性纵向研究。 因此，我们转向ELS的动物模型，因为应激也增加了动物模型中药物自我给药的脆弱性，同样也反映了焦虑和情绪的增加。鉴于ELS导致了成年人类行为奖赏和抑制控制所涉及的神经回路的改变，利用NHP模型研究ELS对神经生物学靶点的功能影响至关重要，因为这些脑区与人类高度同源。我们还将探讨与药物使用相关的大脑区域的改变与青春期应激和情绪调节系统的破坏同时发生的可能性。这篇综述的目的是研究在ELS和药物滥用的NHP模型中将ELS和青少年SUD的发生联系起来。我们的目标有三个：1）阐明ELS病史与青少年SUD之间的潜在联系机制；2）突出性别差异发生的地方，尽管在ELS和药物滥用模型中将性别视为生物变量的研究普遍缺乏；3）鉴于文献稀少，鼓励研究人员与国家卫生计划的ELS或药物滥用模式合作，跨实验室，以架起两个科学领域的桥梁。我们将强调ELS和药物滥用的NHP模型的关键重要性，以此作为一个机会，来扩展啮齿动物文献中目前已知的人类转化桥梁。最后，我们将讨论少数明确研究ELS的NHP模型的研究，这些研究还考察了ELS对青少年药物自我管理的贡献。

 

ELS是药物滥用病因的危险因素：虽然许多遗传，社会和环境因素对于确定个人患SUD的风险至关重要，但ELS的出现代表了成瘾病因中的重要脆弱性因素。ELS可能涵盖广泛的不良经历，包括儿童时期的虐待和遭受创伤的影响，其影响是持久的。SUD的结果显示出基于个体性别以及经历的儿童虐待的严重程度和类型（即身体、情感或性虐待；身体或情感忽视）的显著差异。例如，情绪虐待、性虐待和整体虐待的严重程度越高，女性初次饮酒的年龄越小，而只有情绪虐待的严重程度才能预测男性初次饮酒的年龄。在同一研究中，情感虐待、情感忽视和整体虐待的严重程度预测女性终生药物使用的严重程度，而情感虐待的严重程度预测男性终生药物使用的严重程度。有趣的是，首次饮酒年龄可以预测男性和女性首次使用可卡因的年龄，但只可预测女性定期使用可卡因的年龄。此外，研究表明，儿童期情绪虐待的严重程度越高，复发风险越高，女性而非男性在复发期间使用可卡因的天数也越多。总体而言，这些数据表明，与男性相比，ELS的发生导致女性的结局更差，包括药物使用的严重性以及禁欲后复发的倾向。他们还证明，情绪虐待和忽视可能比身体虐待更好地衡量药物成瘾，这表明特定形式的ELS可能更好地预测不同的心理病理学，并且这些影响根据受害者的性别而异。

 

对人类疾病的临床前转化模型的需求：为什么要使用NHP？社会情感行为的发展：NHP基于其与人的社会，行为和神经生物学相似性，提供了与吸毒风险有关的ELS转化动物模型。ELS的NHP模型也可以采用人类不可行的实验操作，并可以深入检查发育性心理病理学。猴子，包括恒河猴，显示出与人类相似的皮质复杂性和系统发育。这包括前额叶皮层（PFC），与啮齿动物相比，前额叶皮层在人与NHP物种之间具有高度同源性。由于啮齿动物和灵长类动物的大脑应激系统之间存在差异，因此在对应激神经内分泌功能（例如，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴）进行建模时，NHP也具有其他优势，这在ELS和药物成瘾风险方面尤其重要。NHP中的大脑发育和成熟也遵循与人类相当的轨迹和解剖模式，尽管猴在出生时就早熟，其发育速度约为儿童的4倍。与人类一样，NHPs也有一个很长的产后时期，在此期间，母亲的照顾对生理发育、社会情感成熟和神经发育对环境体验的敏感性至关重要。尤其是恒河猴，由于它们经历了复杂的社会关系，并从牢固持久的母婴关系开始形成强大的社会联盟和纽带，与人类相似，因此被广泛用于研究社会环境的影响。母亲提供营养、保护和社会课程，同时也调节婴儿的恐惧和应激反应。即使后代变得更加独立，与同龄人和其他部队成员的互动也越来越多，他们也会与母亲保持联系，特别是在应激事件中寻求安慰和支持。在这样做时，母亲仍然对其后代的应激反应起到缓冲作用，保护它们免受应激对神经生物学和神经内分泌发育的有害影响。总之，这些证据表明，适当的母亲护理对于正确发展情绪行为和应激神经内分泌功能（包括HPA轴）是必要的，并预示着在以后的生活中更好的情绪和应激调节。

 

调节应激/情绪和奖赏的神经生物学系统的发展：大脑中与情绪调节和行为抑制控制相关的区域，如PFC，遵循特定区域的发育进程。与低阶皮质相比，这些高阶联合皮质在生命后期达到皮质成熟，而白质束允许这些区域沿着类似的成熟模式在功能上连接起来。这种发育模式表明，额叶发育时间较长或延长的额叶区域，如PFC，可能是ELS影响最大的区域。这些大脑区域除了因这些区域的长期发展而易受ELS侵害外，还在调节应激和情绪反应中起着关键作用，PFC对杏仁核的激活进行了自上而下的关键控制，以应对威胁和应激。可能会发生青春期较高的情绪反应和危险行为。因此，青春期这些区域对ELS的敏感性增加可能导致PFC杏仁核功能连接的经验改变，并有助于药物滥用的早期开始。

 

神经内分泌应激系统的发育与失调：ELS与药物滥用相关的其他结果包括神经内分泌应激反应系统（例如HPA轴）的改变。ELS可以通过不同的机制导致高反应性HPA轴的发展，包括：（1）通过下游向HPA轴和交感神经系统投射增加应激神经内分泌反应的多动性杏仁核，以及（2）HPA轴功能的局部改变。这些局部变化包括由于大脑区域（如室旁核（PVN），垂体，海马和PFC）的糖皮质激素受体（GRs）下调/脱敏而导致糖皮质激素负反馈受损。总之，这可能导致持续升高的皮质醇水平和NAC内应激神经肽促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的激活，这可能导致奖赏回路中多巴胺能传递的改变，奖赏回路与应激诱导的滥用药物增强特性的增加有关，通过自我给药来测量。应激事件会增加滥用药物的数量，而慢性应激会对多巴胺能系统产生长期影响，从而增加药物成瘾的风险。具体而言，DA通过从腹侧被盖区（VTA）到NAC和PFC的中脑边缘多巴胺能投射来调节动机，情绪和强化行为。应激引起的滥用药物增强特性的增加可以解释为应激和滥用药物（如精神刺激剂）自身增加了NAC中的细胞外DA水平。反复的应激暴露增加了NAC-DA对精神刺激剂的释放量和持续时间。这部分是由多巴胺受体上调介导的突触功能效应和糖皮质激素对多巴胺传入神经元grs的作用介导的。这些数据表明，糖皮质激素的升高和中脑边缘DA系统的改变构成了两条途径，在这些途径中，慢性应激引发神经生物学系统对滥用药物的增强作用更加敏感。腹侧纹状体（NAC）和PFC尤其如此，PFC在抑制性控制和决策的执行中提供自上而下的控制，并接受来自VTA和腹侧纹状体的神经支配。

 

ELS和药物滥用的NHP模型：ELS的NHP模型：ELS的NHP模型的开发和利用大大增加了我们对健康和病理疾病状态的了解。 虽然这不是对ELS的NHP模型的详尽文献综述，但本节涵盖了ELS的几种相关模型，这些模型也已用于检查其与晚年使用毒品的联系。 如果有数据，将在每种模型内讨论性别差异，以及每种特定ELS模型的潜在神经生物学，神经内分泌和/或行为后果。需要指出的是，目前国内外关于青少年ELS和药物使用的NHP模型的研究还很缺乏。同伴抚育与母体抚育：破坏性最大的ELS经历之一是母婴关系的破裂。 数十年的研究表明，母亲在灵长类婴儿发育方面的作用超出营养，保护和舒适度。 具体来说，他们研究了早期社会环境中的变化如何导致不同的心理病理学发展。从这些开创性的研究中，一种特殊形式的ELS（同伴；PR）被广泛用于研究ELS的多种后果。在PR程序中，新生儿在出生时被从母亲身边带走，在婴儿室中被照顾30天，然后与年龄相仿的同龄人一起关在笼子里6个月，出生后6个月并将他们与接受母亲抚育的婴儿（MR）进行比较。在这两个组中，动物都无法与其他成年人接触。 在大约7个月时，将MR动物从其母亲身上移开，并与PR动物放置在一起，以便此后对所有动物进行相同的治疗。 在此模型中，与MR动物相比，PR动物的血浆皮质醇水平持续升高。由于这种早期逆境，据报道在PR动物中脑脊液（CSF）血清素（5HT）代谢物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的浓度降低，提示大脑5HT功能降低（周转率）， 这与冒险和焦虑的发生率较高有关。重复的母婴分离：重复的母婴分离（RMS）是ELS的另一种模式，涉及母亲与婴儿的间歇性和不可预测的分离，婴儿在社会群体中的停留时间为0.5至6小时。 在断奶期间（产后3–6个月），这些实验性操作对母婴结合，社会发展的速度，焦虑和HPA轴功能的改变具有深远的影响。较早年龄（小于3个月大）的产妇分离会导致更严重的发育影响。RMS还会导致脑功能的改变，从而使左侧背外侧PFC激活减弱，并且在分离过程中观察到右侧背外侧和右侧腹颞/枕叶的代偿性增加。关于在这种ELS易感性方面的性别差异，就其对短暂母体分离的较高皮质醇反应以及对昼夜皮质醇节律的长期影响而言，女婴似乎比男性更易受伤害。

 

社会从属：社会从属是ELS引起的药物滥用风险的另一种翻译模型。 由于恒河猴生活在具有母系等级制的复杂社会部队中，因此动物在该等级制中的位置决定了其获取多种资源的途径。通过使用从优势动物到从属动物的侵略性来严格保持这种等级制度，并且由于这些无端和不可预测的激动作用，从属动物表现出更大的应激和焦虑感。由于婴儿在社会群体中获得了母亲和家庭的相对地位，来自从属母亲的婴儿由于其社会地位在生命早期就开始受到巨大的应激、攻击和应激。社会从属的后果包括：较高的皮质醇血症和糖皮质激素负反馈受损（在青少年和青春期前发展阶段很明显）显示出较高的攻击率，较低隶属率以及HPA轴的慢性活动过度。婴儿虐待：最后，我们的实验室使用了ELS的婴儿虐待模型，该模型对人类具有高度的翻译相关性。婴儿虐待并非人类独有的现象，据报道，在野生和圈养的猕猴、狒狒和狨猴等NHP物种中都会自发发生。在猕猴中，母亲虐待婴儿的行为有两种，通常是共病的：身体虐待和排斥，在猕猴出生后的前两到三个月内发生率最高。身体虐待包括母亲对婴儿表现出的异常、暴力行为，导致婴儿疼痛和痛苦。尽管婴儿拒绝是断奶前后发育上的典型行为，但母亲在试图与婴儿接触时推开婴儿是不正常的，会导致类似虐待的痛苦行为。除了严重的婴儿困扰外，这些不良经历还导致应激激素升高，长期HPA轴过度反应性，情绪反应性增加，与焦虑增加相关的脑DA和5HT功能下降以及结构和连接性的改变。 PFC-杏仁核对情绪/应激调节和奖励过程很重要。性别差异也早在青春期之前就已经存在，与男性相比，女性表现出更容易受到情绪和应激变化的影响。

 

青少年药物滥用的NHP模型：NHPs是一个非常有用的工具，可以用来研究药物使用从开始到依赖的过程，也可以用来仔细分析其他变量在药物依赖病因中的作用。通过使用可操作的强化计划，NHP被训练来执行一系列的反应要求，一旦这些要求得到满足，就会产生强化刺激。药物自我管理被广泛地证实，并被认为是研究人类药物使用和滥用的多个方面的最具翻译相关性的行为模式，如吸毒的开始、维持、升级和复发。如临床文献所证明，彻底检查药物依赖的发展病因的能力需要采用纵向方法，由此可以在相当长的一段时间内研究药物使用的开始及其向依赖的发展。药物自我给药程序的使用还提供了对参数条件和变量（如性别、年龄和早期环境史）的良好控制，这些参数和变量不仅影响药物的服用，但这也可能对我们理解导致个体对药物增强效应敏感的潜在机制具有内在的关键作用。NHP药物自我管理模型中的性别差异通常取决于所检查的药物，所用强化药物的时间表以及所接受药物自我管理的阶段。例如，虽然成年恒河猴在获得乙醇自我给药方面没有性别差异，但与雄性恒河猴相比，雌性恒河猴在维持状态期间确实表现出更频繁的酒精摄入。同样，成年雌性猕猴在多次服用后显示出比男性更难的可卡因戒断。这些数据表明，药物和药物自我给药的阶段都是检查药物维持反应中潜在性别差异的关键变量。 不幸的是，普遍缺乏研究NHP中青少年自我管理的研究。多项研究表明，使用啮齿动物的药物强化行为中存在年龄差异。 具体地说，与成年大鼠相比，青春期大鼠自我给予更多的尼古丁，逐步增加的甲基苯丙胺，苯丙胺自我给予的速度更快，苯丙胺的摄入量更大，乙醇消耗量更大。迄今为止，绝大多数青春期啮齿类动物的自我管理工作表明，女性对精神刺激药和其他滥用药物表现出独特的易感性，并且青春期药物自我管理的措施通常超过成人药物自我管理。这些数据证明了药物自我管理程序的实用性和多功能性，并揭示了充分审查导致药物滥用责任的因素的能力，如年龄和性别。

 

ELS的NHP模型作为药物滥用病因的预测危险因素：尽管本节将重点介绍已检查了药物自我给药风险的ELS的NHP模型，但我们仅能找到一项符合本次审查最初设定的三个标准的研究。 这些标准包括：1）利用ELS的NHP模型； 2）自我使用青春期药物；以及3）男性和女性受试者的利用。 因此，以下部分将涵盖ELS的NHP模型，该模型检查成年后药物自我管理的风险，同时报告可用的性别差异。在一些研究中已经研究了ELS对恒河猴药物增强作用的敏感性的贡献。这些研究的重点是饮酒，只有一项明确检查了青春期男性和女性之间的差异，突显了尽管具有很高的翻译价值，但围绕NHP ELS，性别和青少年对药物摄入的脆弱性的数据普遍缺乏。利用一个特征良好的早期逆境PR模型，幼年恒河猴在早期接受PR或正常MR治疗。青春期后期（50个月），动物连续8周每天1小时，每周4天，可以选择使用一种含阿斯巴甜的7％乙醇溶液以及一种含阿斯巴甜的无热量载体。 在基线时（与笼友有两个星期的笼养期）以及在社会隔离期间（四个四天的时间将动物从笼友中分离出来并表征为强烈应激）测量酒精消耗 。在基线和分离后的恢复期间，PR动物的饮酒速度是MR动物的近两倍。 在社会隔离期间，与基线水平和与PR动物相似的水平相比，MR动物的饮酒量显著增加。有趣的是，在这些分离阶段，PR动物与其基线相比没有显示出明显的消耗量，分离后MR和PR动物之间的消耗也没有显着差异。 在两种饲养条件下，饮酒都会导致血液中的酒精含量（BAC）足以引起中毒。 最后，与MR动物相比，PR动物在基线以及分离过程中血浆皮质醇水平更高，这与分离过程中所有动物的饮酒量呈正相关，而与饲养条件无关。上述发现是通过一个几乎相同的程序复制的，即PR和MR动物从6个月大时开始连续4周进行4天的社会分离。同样的动物在成年后的几周内接受了自愿饮酒测试。社会分离增加了所有婴儿的血浆皮质醇水平，尽管PR婴儿比MR婴儿表现出更大的增加。婴儿期对社会分离的皮质醇反应与成年期的酒精消耗呈正相关，因此，对分离过程有较高皮质醇反应的动物成年后会消耗更多的酒精，而与饲养条件无关。最后，雄性和PR动物分别比雌性和MR动物消耗更多的酒精。一直以来，在PR猕猴中一直报告大脑5HT含量低，这已在人类中得到证实，这与冲动控制受损有关，当动物自由进食时，这种5-羟色胺能在低下的情绪时与自愿饮酒量增加有关。有趣的是，减少的5HT神经传递也已与恒河猴（rh5-HTTLPR）的5HT转运蛋白（5HTT）基因启动子区域的遗传变异相关，从而降低了其表达，因此，短等位基因的携带者的青少年猕猴（导致5HTT MRNA水平降低）比对长（l）等位基因纯合动物具有更高的酒精偏好水平。最后，虽然PR雌性在初次暴露期间与MR受试者相比没有显示出饮酒差异，但通过连续暴露于酒精，他们确实显示出其饮酒水平显著高于男性。 两项研究表明，与MR动物相比，PR形式的早期逆境与青春期晚期/成年早期更易饮酒有关，特别是在应对应激时，雌性表现出更大的酒精摄入量。当成年食蟹猕猴在以前按照单独的居住程序生活后被社会安置时，形成了一个社会等级制，由此统治地位由许多二元对角线的遭遇而确定，从而使排名第一（占优势）的猴子通常进攻。 引起其他所有猴子的屈服。在这些层次结构形成之后，在固定比例的强化计划下对猴子进行测试，其中30种反应导致可卡因的静脉注射。在这些条件下，可卡因在从属而非显性雄性中起到了有效的增强作用，并且这些作用伴随着D2受体可用性的变化，使得社会居住增加了显性猴子中D2受体的可用性，而从属猴子中D2受体的可用性保持不变。具体而言，虽然优势雌性比下级雌性还表现出更大的D2受体利用率，但优势雌性与下级雌性相比，可卡因强化剂量明显降低。

 

将ELS与青少年吸毒联系起来的潜在机制：尽管已知青少年期会开始使用毒品并在以后的生活中发展成药物依赖性风险，但对于在此发育期风险增加的神经生物学机制知之甚少。可能的情况是，多种因素共同造成，青春期的大脑由此特别容易受到ELS的后果以及药物的增强作用的影响。 首先，青春期是剧烈的社会，情感，内分泌，认知和大脑变化的关键过渡时期。 这些变化导致应激和情绪反应增加。与应激、情绪控制和奖赏有关的边缘和前额叶回路的发育变化被认为是青少年大脑易受心理病理学影响的一个因素。我们概述了一个示意图，其中包含大脑的这些区域以及涉及的多个神经递质系统，以概述大脑的应激反应系统与中脑边缘多巴胺能途径相互作用的方式。ELS会导致杏仁核过度活跃（即增加应激/情绪反应性）和HPA系统（即增加应激神经内分泌反应性），从而使从肾上腺皮质释放的皮质醇对下丘脑和垂体前叶以及下丘脑外结构的负反馈减弱， 如PFC和海马使皮质醇的分泌停止。CRF是一种应激性神经肽，是NAC-DA的重要神经调节剂；一些CRF对NAC的输入可能来源于CEA，据报道在CEA中CRF的表达因ELS而增加。由于皮质醇直接调节PFC、NAC和VTA中DA的释放，皮质醇诱导的NAC中DA释放的增加可以增加药物增强剂引起DA释放的幅度和持续时间。谷氨酸能投射（从PFC到NAC和VTA）以及5-羟色胺能和γ-氨基丁酸能系统也在这些主要结构中充当DA释放的有效调节器。青春期PFC特征的强烈重塑，结合ELS-诱导的杏仁核和HPA轴高反应性（可能包括糖皮质激素负反馈受损），自我给药增强剂可以增加NAC中DA的释放，从而使青少年的大脑特别容易受到ELS和药物滥用的影响。

 

结论和展望：尽管不同的ELS经历可能导致不同的神经行为结果，但我们认为，社会从属和婴儿虐待等自然模式为高危人群带来了独特的翻译价值，需要进一步探讨。虽然PR和RMS使实验者有能力研究与健康对照组相比，母亲护理的中断或剥夺如何导致不同的行为结果，但这些ELS范式是人为的，因为从青少年到母亲的剥夺或分离的经历通常不会在野外发生。由于这些人为的操作，与这些形式的ELS相关的后果的解释可能会混淆，并有可能推广到人类群体。社会从属和婴儿虐待都会导致特定物种的不良经历。这些经验导致了对物种的相关发育适应，因此，对人类临床条件具有转化价值。研究ELS如何在社会环境中引起广泛的后果是有价值的，因为人类ELS也发生在一个社会环境中，这个环境塑造了个体对药物滥用的抵抗力或易感性。我们相信，一个在行为学上有效的ELS NHP模型可以检验青少年对男性和女性滥用药物的自我管理，这将为多个科学领域提供丰富的知识，并可能有助于为高危人群制定治疗和干预措施。