支持瑞德西韦治疗SARS-CoV-2感染的论据

来源:中国实验动物信息网 发布时间:2020年03月08日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章

关键词:瑞德西韦  β冠状病毒  SARS-CoV-2  COVID-19

 

瑞德西韦的作用方式:RNA依赖性RNA聚合酶的类似核苷酸抑制剂

尽管SARS-CoV和SARS-CoV-2仅共享82%的RNA序列,但它们的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)共享96%的序列。因此,靶向SARS-CoV病毒RdRp蛋白的药物可能对SARS-CoV-2有效。对于β冠状病毒属的RdRp靶点,有几种潜在的药物或化合物,包括法匹拉韦、利巴韦林、喷昔洛韦、galidesivir、瑞德西韦、6′-氟代鸟芒霉素衍生物和阿昔洛韦类似物。瑞德西韦(GS-5734)是一种腺苷C-核苷的磷酰胺前体药物,其结构类似于替诺福韦-甲酰胺,后者是5-一磷酸腺苷的核苷酸类似物,对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒具有抗病毒活性。它是由Gilead Science Inc.开发的,目前尚未在任何地方获得许可或批准。 此外,已建议将GS-441524用于猫传染性腹膜炎的猫治疗,其对猫是罕见且致命的,是由猫冠状病毒引起的。分子量为602.6的瑞德西韦的化学式为C27H35N6O8P,在几种人细胞系中,瑞德西韦可有效代谢为活性核苷三磷酸。

 

体外研究表明,核苷三磷酸可与三磷酸腺苷竞争结合,混淆了病毒RdRp,充当了抗埃博拉病毒的延迟RNA链终止剂,逃避了病毒外核糖核酸酶的校对,并导致病毒RNA的产生减少。最近,瑞德西韦的抗病毒活性在病毒进入Vero E6细胞后的阶段表现出来,支持其作为核苷酸类似物的抗病毒机制。

 

瑞德西韦对不同病毒的体外功效:2016年,据报道GS-5734或瑞德西韦在多种人类细胞类型(包括原代巨噬细胞和人内皮细胞)中具有抗埃博拉病毒的活性,其半数有效浓度(EC50)值为0.06至0.14μM。此外,据报道,瑞德西韦在体外对马尔堡病毒,副粘病毒科(如3型副流感病毒,尼帕病毒,亨德拉病毒,麻疹和腮腺炎病毒)和肺炎科(如呼吸道合胞病毒)具有抗病毒活性。在原代人呼吸道上皮细胞培养物中,一种与肺感染生物学相关的体外模型,显示瑞德西韦抑制SARS-CoV(半数最大抑制浓度,IC50:0.069μM)和MERS-CoV(IC50:0.074μM)的复制。此外,瑞德西韦对许多人和人畜共患病冠状病毒有效,包括HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-229E、小鼠肝炎病毒(MHV;Betacoronavirus)、SARS-CoV及相关蝙蝠冠状病毒WIV1和SHC014(Betacoronavirus)、MERS-CoV及相关蝙蝠冠状病毒HKU5和猪δ-冠状病毒(delta coronavirus)。最近的一项研究报告了瑞德西韦对武汉肺炎病原,nCoV-2019/BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019的体外抗病毒活性。瑞德西韦对Vero E6细胞中的EC50为0.77μM,EC90为1.76μM。

 

甚至在批准和临床应用之前,人们就已经研究了雷德西韦的抗病毒耐药性问题。以MHV为受试冠状病毒,经过17次和20次重复传代后,在GS-441524浓度增加的情况下,三个野生型MHV谱系中的2个在17和20次重复传代后丢失, 而在传代23次后,只有一个谱系选择了低水平抗性突变体, 使EC50增加5.6倍。在非结构蛋白(nsp)12中发现了两个氨基酸取代(F467L和V553L),MHV的RdRp,并且导致SARS-CoV中EC50的增加了6倍。然而,在缺乏GS-5734的情况下,具有F476L和V553L突变的耐雷德西韦MHV被野生型MHV所竞争,,这表明瑞德西韦耐药性对降低病毒适应性的作用。值得注意的是,在SARS-CoV感染小鼠模型中,与野生型SARS-CoV相比,耐瑞德西韦的SARS-CoV在感染后4天体重减轻更少,肺病毒载量下降更明显,表明耐瑞德西韦的SARS-CoV的致病性减弱。以上发现表明,瑞德西韦耐药性突变体产生耐药性,降低适应性和致病性的遗传障碍很高,并进一步鼓励了瑞德西韦在治疗新兴COVID-19中的治疗潜力。

 

瑞德西韦在人类和动物疾病中的临床疗效和耐受性

由于瑞德西韦具有良好的体外抗病毒活性,已在不同病毒感染的动物模型中进行了进一步测试。在一个埃博拉病毒病恒河猴模型中,每天10mg/kg瑞德西韦持续12天,可显著抑制埃博拉病毒的复制,并保护所有受感染的动物免受这种致命感染。此外,在SARS-CoV感染小鼠模型中,预防性和早期治疗性给予瑞德西韦可有效地降低肺内病毒载量,改善肺功能。根据先前的埃博拉病毒感染的恒河猴模型,静脉注射10 mg / kg的雷姆昔韦可导致外周血单核细胞(PBMC)中的活性三磷酸酯持续水平> 10μM,持续至少24小时, 并且这些数据对于SARS-CoV-2感染的同一动物物种可能是有价值的。. 尽管在动物实验中,瑞德西韦的血浆半衰期很短(0.39小时),但瑞德西韦迅速分布到PBMCs中,在输注后2小时内转化为活性形式,细胞内半衰期为14小时。在没有任何人体药代动力学信息的情况下,来自恒河猴的此类数据表明,瑞德西韦的每日剂量可实现持续的细胞内三磷酸核苷酸浓度,该浓度高于SARS-CoV-2的EC90。那些体外和动物数据提供了初步证据,证明瑞德西韦对当代和新兴的冠状病毒(包括SARS-CoV-2)引起的人类感染的临床潜力。

 

2016年报告了瑞德西韦治疗苏格兰女性护士埃博拉脑膜脑炎的早期临床经验,该治疗得到了血浆和脑脊液中埃博拉病毒RNA检测的支持,这是瑞德西韦首次用于人类埃博拉病毒感染。(她成功地接受了大剂量皮质类固醇和14天的瑞德西韦治疗每日1次,150毫克,2小时,持续2天;然后每天225毫克,持续12天)。除血清淀粉酶水平短暂升高外,没有发生严重的临床或生化事件。

 

在最近发表的一项针对埃博拉病毒病的四种实验疗法的随机对照临床试验中,共有175名患者接受了瑞德西韦治疗。尽管由于瑞德西韦疗法53%的高死亡率(93/175)而不推荐使用,但从未描述过与瑞德西韦疗法相关的详细临床或生化副作用。瑞德西韦的安全性没有受到质疑。一名接受瑞德西韦治疗的患者在停药后出现低血压和心脏骤停;然而,作者解释说,不能排除这种不良事件与潜在的埃博拉病毒病(一种潜在的致命传染病)有关。

 

瑞德西韦治疗COVID-19肺炎的临床疗效的初步数据和正在进行的临床试验

在美国华盛顿的第一例COVID-19在住院的第7天,静脉注射瑞德西韦以治疗肺炎。有趣的是,病人的情况有所改善,没有观察到明显的不良反应。值得注意的是,在给予瑞姆昔韦后第4天,鼻咽和口咽拭子中SARS-CoV-2的实时逆转录酶聚合酶链反应(rRT-PCR)测试仍然呈阳性反应,但作者注意到鼻咽拭子病毒载量下降的趋势(周期阈值:疾病第7天-雷德西韦给药日,23-24天;第11天,33-34天;第12天,37-40天)。一天后,口咽拭子检测SARS-CoV-2呈阴性。当然,目前还不能断定瑞德西韦对增强呼吸道病毒载量清除的直接抗病毒作用,但这确实表明瑞德西韦具有良好的治疗效果。

 

目前,中国正在进行两项3期,随机,双盲,安慰剂对照的多中心临床试验。这些试验已于2020年1月31日提交给ClinicalTrials.gov,旨在评估瑞德西韦注射对轻、中度和重度COVID-19患者,即NCT04252664(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664)和NCT04257656(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656)的疗效和安全性。计划登记的病例数分别为308例和452例。瑞德西韦的10天治疗方案如下:在两项研究中,第1天200mg剂量,此后每天100mg维持剂量,持续9天。

 

结论:随着SARS-CoV感染小鼠模型中肺病毒载量的有效降低、抗SARS-CoV-2的有效抗病毒活性、2例报告中可接受的瑞德西韦注射治疗的安全性以及埃博拉病毒病的随机试验,瑞德西韦在COVID-19病例中的临床应用备受期待;在中国,有两项关于射瑞德西韦静脉注疗法治疗COVID-19的随机临床试验,可能为这种流行性传染病打开有效的抗病毒治疗之窗。

 

原文出自:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300832

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