2020伊始，新型冠状病毒肺炎来势汹汹，大众闻“肺炎”色变，今天我们主要聊聊免疫细胞是如何抵御肺炎的。肺炎是一种常见的急性下呼吸道感染性疾病，病原体感染肺部渗出液积聚在肺实质中损害呼吸功能，损伤超过血液气体生理阈值时被诊断为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。当感染和炎症从肺部扩散并伤害其他器官会引发败血症并危及生命，其他间接后果还包括慢性阻塞性肺疾病COPD，动脉粥样硬化，认知能力下降等[1]（图1）。

图1.肺炎导致相关后果

引自Lee J Quinton, Allan J Walkey , Joseph P Mizgerd (2018).Integrative Physiology of Pneumonia. Physiol Rev, 98 (3), 1417-1464.

人体免疫细胞和信号网络协调作用以消除入侵病原并维持组织完整性。B和T淋巴细胞在功能性免疫应答中的作用广为人知，不做赘述。NK细胞除发挥防御功能外，还可界定病毒性肺炎与细菌性肺炎。感染金黄色葡萄球菌肺炎的小鼠肺中NK细胞的数量及其产生TNF-α的能力降低，过继转移NK细胞可恢复肺炎小鼠的抗菌能力[2]。除此之外，新的研究表明巨噬细胞与中性粒细胞在抗击肺炎过程中同样处于至关重要的地位[3]。

肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages，AM）是位于下呼吸道表面的特异性吞噬细胞。小鼠实验表明，AMs与其他组织原位巨噬细胞一样，作为肺部发挥免疫防御病原微生物的第一线，在识别病原体表面受体后迅速作出反应[4]，通过吞噬作用杀死病原体直接发挥免疫抵抗功能[5]。被吞噬的病原体与细胞膜结合形成吞噬小体，其膜上的CFTR，TRPC6，TRPM2等离子跨膜传输调节蛋白调节离子进出，可使吞噬小体呈酸性从而杀死病原体[6]。活性氧和氮中间体的合成也有助于肺泡巨噬细胞杀灭所吞噬的微生物[7]。组织蛋白酶D释放到胞质溶胶中以降解抗凋亡因子Mcl-1时，可最大程度促进巨噬细胞介导的杀伤作用[8]。巨噬细表面DR5受体识别细胞因子TRAIL也可有效清除肺中的病原体[9]。因此，当机体处于低病原体负担时，AM细胞的免疫效应功能足以应对炎症维持健康，无需募集额外的免疫细胞。

图2.肺泡巨噬细胞发挥免疫功能

引自Lee J Quinton, Allan J Walkey , Joseph P Mizgerd (2018).

Integrative Physiology of Pneumonia. Physiol Rev, 98 (3), 1417-1464.

然而当病原体毒性过大或数量太多，先天免疫无法及时有效处理时，AMs还会通过协调邻近或远端其他免疫细胞直接来杀伤病原微生物，固有巨噬细胞与外周募集巨噬细胞相辅相成，共同发挥防御与机体保护的作用。另一方面，聚集在炎症部位的巨噬细胞通过激活NF-κB转录因子家族的RelA，可分泌多种细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α，白介素IL-1β，趋化因子，IL-6和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等[10]，从而诱发肺先天免疫发挥抗炎作用（图2）。

图3.中性粒细胞发挥免疫功能

引自Lee J Quinton, Allan J Walkey , Joseph P Mizgerd (2018).

Integrative Physiology of Pneumonia. Physiol Rev, 98 (3), 1417-1464.

除AMs外，中性粒细胞也是抵抗肺炎的中坚力量，它是对感染性刺激最早作出反应且募集最多的白细胞。病原体在局部引发感染时，它们可迅速穿越血管内皮细胞进入感染部位，对入侵的病原体发挥吞噬杀伤和清除作用。在肺炎期间中性粒细胞同时具有效应物（抗菌剂）和效应器（免疫调节剂）的作用[11]。一方面中性粒细胞通过吞噬作用和脱粒作用来消除微生物，另一方面分泌的细胞因子可增强其他细胞的抗菌活性，例如嗜中性粒细胞分泌的IL-17和TRAIL可刺激巨噬细胞分泌IFN-γ从而杀死病原体。中性粒细胞的迁移释放趋化因子CCL17 与CXCL12可分别将iNKT细胞与T淋巴细胞募集到肺间质中从而抵抗病原[12]（图3）。

炎症环境下的免疫细胞守护着机体的平衡，维护我们的健康。但衰老、吸烟、酗酒、雾霾等也会增加肺炎的易感性。重要的是，社区性聚集、亚健康状态及基础性疾病的增多进一步扩大了传染肺炎的风险。目前国际上对肺炎易感性的生理基础理解仍滞留于初级阶段，无法指导有用的对策，纵观目前新型冠状病毒肺炎所造成的严重后果，科研之路仍任重而道远。

所谓工欲善其事，必先利其器，集萃药康自主研发肺炎小鼠模型，对于肺炎疫苗的研究，药物治疗手段的改进为广大科研工作者提供强有力的工具，盼望集科学之萃，药天下安康！！

参考文献

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2. Hesker PR, Krupnick AS. The role of natural killer cells in pulmonary immunosurveillance. Front Biosci (Schol Ed) 5: 575–587, 2013. doi:10.2741/S391.

3. Janssen WJ, Barthel L, Muldrow A, Oberley-Deegan RE, Kearns MT, Jakubzick C, Henson PM. Fas determines differential fates of resident and recruited macrophages during resolution of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 184: 547–560, 2011. doi:10.1164/rccm.201011-1891OC.

4. Taylor PR, Martinez-Pomares L, Stacey M, Lin HH, Brown GD, Gordon S. Macrophage receptors and immune recognition. Annu Rev Immunol 23: 901–944, 2005. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115816.

5. Jubrail J, Morris P, Bewley MA, Stoneham S, Johnston SA, Foster SJ, Peden AA, Read RC, Marriott HM, Dockrell DH. Inability to sustain intraphagolysosomal killing of Staphylococcus aureus predisposes to bacterial persistence in macrophages. Cell Microbiol 18: 80–96, 2016. doi:10.1111/cmi.12485.

6. Di A, Brown ME, Deriy LV, Li C, Szeto FL, Chen Y, Huang P, Tong J, Naren AP, Bindokas V, Palfrey HC, Nelson DJ. CFTR regulates phagosome acidification in macrophages and alters bactericidal activity. Nat Cell Biol 8: 933–944, 2006. doi:10.1038/ncb1456.

7. Grimm MJ, Vethanayagam RR, Almyroudis NG, Dennis CG, Khan AN, D’Auria AC, Singel KL, Davidson BA, Knight PR, Blackwell TS, Hohl TM, Mansour MK, Vyas JM, Röhm M, Urban CF, Kelkka T, Holmdahl R, Segal BH. Monocyte- and macrophage-targeted NADPH oxidase mediates antifungal host defense and regulation of acute inflammation in mice. J Immunol 190: 4175–4184, 2013. doi:10.4049/jimmunol.1202800

8. Dockrell DH, Marriott HM, Prince LR, Ridger VC, Ince PG, Hellewell PG, Whyte MK. Alveolar macrophage apoptosis contributes to pneumococcal clearance in a resolving model of pulmonary infection. J Immunol 171: 5380–5388, 2003. doi:10.4049/jimmunol.171.10.5380.

9. Steinwede K, Henken S, Bohling J, Maus R, Ueberberg B, Brumshagen C, Brincks EL, Griffith TS, Welte T, Maus UA. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) exerts therapeutic efficacy for the treatment of pneumococcal pneumonia in mice. J Exp Med 209: 1937–1952, 2012.

10. González-Juarbe N, Gilley RP, Hinojosa CA, Bradley KM, Kamei A, Gao G, Dube PH, Bergman MA, Orihuela CJ. Pore-Forming Toxins Induce Macrophage Necroptosis during Acute Bacterial Pneumonia. PLoS Pathog 11: e1005337, 2015.

11. Cai S, Batra S, Lira SA, Kolls JK, Jeyaseelan S. CXCL1 regulates pulmonary host defense to Klebsiella infection via CXCL2, CXCL5, NF-kappaB, and MAPKs. J Immunol 185: 6214–6225, 2010. doi:10.4049/jimmunol.0903843

12. Colotta F, Re F, Polentarutti N, Sozzani S, Mantovani A. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products. Blood 80: 2012–2020, 1992.