近几年，肿瘤免疫疗法取得的成就为患者带来了希望，尤其是在过继免疫细胞疗法（如CAR-T，CAR-NK等）和免疫检查点阻断剂（如PD-1，CTLA-4抗体）两种方法上。随着免疫检查点靶向药物的蓬勃发展，开发免疫检查点人源化小鼠模型成了临床前基础研究与药物安全性评价中最大的挑战之一。免疫检查点人源化小鼠模型，通过将人源基因替换对应小鼠基因，使小鼠只表达人源的免疫检查点蛋白，从而成为药物评价的理想模型。集萃药康同时开发了基于BALB/c 和 C57BL/6两种背景的免疫检查点人源化小鼠模型，哪一种才是肿瘤免疫治疗新药研发中的理想模型呢？我们来看一下这两种背景的小鼠模型在免疫系统指标中的一些差别：

两个背景来源的肿瘤细胞系类型和数量的差异

Table 1：Syngeneic mouse derived tumor cell lines

BALB/C背景具有更多的瘤种类型和数量，更多的适应症选择空间。

联合药效评价差异

Fig.1：O.K. response on GPT’sC57BL/6-hPD1 modelC57BL/6背景的PD1人源化小鼠对不同剂量的PD1抗体药OPDIVO（BMS）或KEYTRUDA（默沙东）都非常敏感，难以评价不同候选抗体间的差异或联合用药。

Fig.2: Combination studies on BALB/c-hPD1 model

BALB/c背景的PD1人源化小鼠对PD1抗体单药的反应给予其他药物作用空间，更适合用于评价联合疗法、或比较不同的候选药。

用于TIGIT靶点相关药物的药效筛选

Fig.3: Anti-TIGIT efficacy study on BALB/c-hPD1/hTIGIT and B6-hPD1/hTIGIT models

TIGIT抗体药物在B6-MC38荷瘤小鼠模型中不能体现药物的真实药效，而在BALB/c-CT26荷瘤小鼠模型中能够很好的获得肿瘤抑制效果。

Fig.4: The TILs analysis

Fig.5: Efficacy Study in BALB/c-hPD1/hTIGIT Model

TIGIT抗体激活扩增的NK细胞可直接杀伤肿瘤，同时通过ADCC清除了部分Treg细胞，两种效应联合起到了肿瘤抑制效果。

看到这里，相信大家心中已经有了一些结论。相同的策略在不同的背景上，所呈现的药物反应性具有明显区别；在BALB/c 背景上所做的基因人源化小鼠不止能够满足免疫检查点的药效评价，同时也给予联合药物疗法一定的空间。因此，我们认为BALB/c背景的免疫检查点人源化小鼠是评价PD1抗体与其他药物联合体内疗效的理想模型。

下一期，我们将带来抗体药物安全性评价数据，为大家进一步解析BALB/c背景的免疫检查点人源化小鼠作为大分子药物临床前毒理评价更理想模型的另一优势。

Table 2：集萃药康免疫检查点人源化小鼠模型信息

新冠疫情对各生物医药研发项目造成了重大影响，共渡时艰，药康与你同在！支持生物医药研发机构和企业，集萃药康特推出BALB/c背景免疫检查点人源化小鼠新客户促销活动。活动时间：即日起至2020年6月30日。

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