在活的有机体内，通过简单的指令让其他细胞类型转化为那些已经损失的细胞，从而修复受损的组织或器官不是很好吗？根据美国科学家日前发表在《自然》杂志上的一项新的研究结果，这一切是有可能实现的。

针对蝾螈、蛙类和鱼类的再生研究显示，当成熟细胞恢复为前体细胞后便又能够重现胚胎调节因子的作用。从这些发现中得到了灵感，美国哈佛大学干细胞研究所的Douglas  A.  Melton和同事研究了在成熟外分泌细胞中诱导发育调节因子的表达，从而在活的有机体内将它们重新转变为胰岛β细胞（分泌胰岛素的胰腺细胞）的可能性。

利用原位杂交，研究人员确定了在成熟β细胞和它们的直接前驱物中表达的9种候选转录因子——当它们产生突变时，会在β细胞中导致发育缺陷。他们利用腺病毒载体——同时表达核子绿色荧光蛋白（GFP）——将这些因子植入成熟小鼠的外分泌细胞，导致GFP阳性胰岛素分泌细胞的数量在被处理的啮齿动物体内的增加。

为了搞清哪些因子是这种程序重调所必需的，研究人员每次都会从中去掉一个因子，并同时重复一遍实验。而这种程序重调的功效随着因子的逐一去除而不断增加，研究人员随之识别出了3种基因（Ngn3、Pdx1和Mafa），它们足以将超过20%的被处理的细胞转化为胰岛素分泌细胞。

接下来，研究人员在具有遗传标记成熟外分泌细胞的动物体内表达了这3种因子，结果显示，只有外分泌细胞被转化了。除此之外，还有一些新β细胞在转化过程中出现了分裂，但它们并没有表现出前体细胞的标记，这意味着，在活的有机体中，从外分泌细胞向β细胞的转化对于多能细胞的状态并没有直接的逆转。

转化细胞的大小及超微结构与内生β细胞类似，并且被表达的基因对于β细胞的内分泌功能而言是必需的，例如基因编码血管内皮细胞生长因子，通过促进血管发生重构从而推动了胰岛素向循环系统的释放。这一点通过转化细胞周围的血管生成得到了证实。

利用具有化学消融胰岛β细胞的糖尿病小鼠，Melton和同事通过病毒传递了转化因子。经过处理的小鼠包含有大量的转化β细胞，能够在活的有机体内分泌胰岛素，并且在抑制血糖水平上表现出了长时间的改善。因此成熟胰腺外分泌细胞能够在活的有机体内直接转化为功能β细胞，至少在小鼠体内是这样。

推荐原始出处：

Nature 455, 627-632 (2 October 2008) | doi:10.1038/nature07314

In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to β-cells

Qiao Zhou1, Juliana Brown2, Andrew Kanarek1, Jayaraj Rajagopal1 & Douglas A. Melton1

1 Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Stem Cell Institute, Harvard University, 7 Divinity Avenue, Cambridge, Massachusetts 02138, USA
2 Department of Pathology, Children's Hospital, Boston, Harvard Medical School, Harvard Stem Cell Institute, 300 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115-5724, USA

Abstract

One goal of regenerative medicine is to instructively convert adult cells into other cell types for tissue repair and regeneration. Although isolated examples of adult cell reprogramming are known, there is no general understanding of how to turn one cell type into another in a controlled manner. Here, using a strategy of re-expressing key developmental regulators in vivo, we identify a specific combination of three transcription factors (Ngn3 (also known as Neurog3) Pdx1 and Mafa) that reprograms differentiated pancreatic exocrine cells in adult mice into cells that closely resemble -cells. The induced -cells are indistinguishable from endogenous islet β-cells in size, shape and ultrastructure. They express genes essential for β-cell function and can ameliorate hyperglycaemia by remodelling local vasculature and secreting insulin. This study provides an example of cellular reprogramming using defined factors in an adult organ and suggests a general paradigm for directing cell reprogramming without reversion to a pluripotent stem cell state.