在目前的COVID-19大流行的背景下，冠状病毒进入中枢神经系统并引起神经功能缺损的能力在很大程度上被忽视了，尽管在尸检中发现SARS患者的中枢神经系统中存在密切相关的SARS病毒。中枢神经系统最可能的进入途径包括通过血脑屏障或嗅觉神经直接传播，因为鼻腔感染SARS或MERS的小鼠会导致病毒进入大脑。因此，SARS-CoV-2也可能会穿透CNS。 SARS-CoV-2受体ACE2在大脑中的表达将促进这种情况，它在血管内皮细胞和神经元表面上作为细胞表面肽酶存在。

与此相一致的是，在COVID-19患者中有脑炎的报道，在脑脊液中发现SARS-CoV-2呈阴性或阳性。在最近对武汉市214例住院患者的研究中，有36.4％的患者表现出神经系统症状（头痛，头晕，意识障碍，共济失调，急性脑血管疾病和癫痫），而重症患者则表现出脑血管疾病和癫痫病。同样，Strasbourg的一项研究描述了躁动和不安与额颞叶灌注不足有关。尽管肺、肾和心脏损伤是COVID-19患者死亡的主要原因，但在疾病期间发生的任何脑血管或神经损伤都可能导致死亡。此外，病毒引起的神经系统损害可能会对存活的患者产生影响，在多达三分之一的出院患者中观察到执行障碍综合症。

有大量针对COVID-19的药物的临床试验，因此我们评估了六种最常见药物对CNS的潜在渗透。假定啮齿动物，非人类灵长类动物和人类患者之间的大脑渗透率在很大程度上相似，尽管如果血液脑屏障被病毒破坏，某些渗透性较差的药物可能会达到更高的浓度。最有可能穿透大脑的药物是抗疟疾的羟氯喹，截至4月13日，该药已进行了71项临床试验，紧随其后的是抗类风湿药JAK抑制剂巴瑞替尼。我们认为，联合抗炎和人工免疫预测类风湿关节炎药物巴瑞替尼的抗病毒活性可能是一种有效的治疗SARS-CoV感染者的方法。在进一步的研究中已经证实了这一点，在该研究中，我们报道了接受巴瑞替尼治疗10-12天后，患者的症状（发烧，咳嗽）减轻，病毒滴度（鼻咽拭子和血液）和IL-6降低。巴瑞替尼和另一种JAK抑制剂鲁索替尼一样，目前正在包括大型美国NIAID研究在内的随机临床试验中进行测试，鲁索替尼具有较低的脑穿透潜能。经过广泛测试的其余药物中，洛匹那韦/利托那韦联合克力芝用药（目前有八项试验）显示出较低的脑渗透率。抗IL6R抗体托珠单抗（17个试验）与改良的核苷类似物瑞德西韦（8个试验）一样，显示出可预测的低脑渗透率。

法匹拉韦是一种依赖RNA的RNA聚合酶抑制剂，目前正在八项试验中进行测试，但显示出较低的脑渗透率。最后，在17个临床试验中的抗生素阿奇霉素显示出良好的脑渗透性，但脑脊液浓度可忽略不计，可能是由于高亲和力脑组织结合所致。

在我们的少数患者中，使用巴瑞替尼进行治疗时，其中一名患者经历了严重的持续视觉幻觉，这可能表明巴瑞替尼可以减轻SARS-CoV-2感染引起的神经功能缺损。很明显，我们无法确定产生这些幻觉的原因，但让我们感兴趣的是，巴瑞替尼在中枢、外周或两者同时起作用的强大抗炎作用是造成幻觉的原因。由于已显示巴瑞替尼可减少小鼠脑部HIV-1感染相关的神经认知功能障碍，因此可能与脑部直接抗炎作用有关，尤其是考虑到使用这种药物所致的大脑暴露。在我们的临床中，另外两名出现脑炎型症状的COVID-19患者的CSF被检测出SARS-CoV-2基因物质，并被证明为阴性，这表明这种症状也可能是外周病毒作用或额颞叶低灌注的结果。

结论，一些表现出神经症状的患者可能在中枢神经系统内有病毒，也可能没有。在这场大流行中，我们或许应该使用耐受性良好的脑渗透药物，以确保将SARS-CoV-2感染的任何神经系统后果降至最低。

表1潜在COVID-19治疗药物的CNS暴露量

原文出自：https://link.springer.com/article/10.1007/s00415-020-09866-5