近年来，耐药菌的流行已成为一个亟待解决的全球性卫生问题，泛耐药菌和多重耐药菌的检出率不断上升，针对一线抗生素的耐药率逐渐升高，特别是随着 “超级细菌”的出现，抗感染治疗面临无药可用的局面。近日，解放军疾病预防控制中心宋宏彬研究员团队联合北京化工大学童贻刚教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》（IF：8.063）上发表了题为“Phage-delivered sensitisationwith subsequent antibiotic treatment reveals sustained effect againstantimicrobial resistant bacteria”的论文，报道了该团队研发的噬菌体介导的CRISPR/Cas9新技术，利用该技术清除了细菌抗生素耐药性，并联合应用抗生素对致敏后的细菌产生了持续的抗菌效果。

耐药基因是细菌耐受抗生素的主要原因之一，而耐药菌感染的治疗与防控等领域亟需新技术和新策略。近年来，随着CRISPR/Cas9技术的发展，利用基因编辑技术对耐药菌控制方面的研究受到越来越多的关注，但仍有很多问题亟待解决。当前缺少体内外条件下对噬菌体递送CRISPR/Cas9系统的长期抗菌效果观测分析；现有噬菌体递送CRISPR技术杀菌效力有限，远远低于传统的烈性噬菌体杀菌效果；噬菌体介导的CRISPR系统需要改进以增强该技术的实用性。

在此项研究中，研究人员新建了温和噬菌体“一步法”包装CRISPR-Cas9系统技术。利用噬菌体介导的CRISPR-Cas9系统高效靶向清除了细菌耐药质粒，消除细菌耐药性的同时阻断了细菌耐药性的传播，使失效的抗生素重新焕发活力。在小鼠皮肤、肠道感染模型中证明了噬菌体介导的CRISPR-Cas9系统清除细菌耐药性的效率，以及应用抗生素高效杀灭致敏后的耐药菌的能力。与传统烈性噬菌体直接杀菌的比较，烈性噬菌体杀菌在1至2天内即导致细菌产生针对噬菌体的耐受突变，而本研究采用的温和噬菌体介导的CRISPR/Cas9系统不直接杀菌，因而不会导致耐受噬菌体的细菌产生，该系统仅清除细菌耐药性质粒，一方面不会通过杀菌而导致耐药质粒释放增加耐药基因水平转移的风险，另一方面靶向清除耐药质粒可使细菌恢复对抗生素的敏感性，联合抗生素杀菌，在长达10天的时间不会导致细菌形成耐药抗性。该研究有望形成一种高效持续杀灭耐药菌的新方法，在抗耐药菌领域有巨大的应用潜力。

解放军疾病预防控制中心宋宏彬研究员、邱少富副研究员和北京化工大学童贻刚教授为文章的通讯作者，解放军疾病预防控制中心刘鸿博助理研究员为第一作者。

参考文献：

Liu H, Li H, Liang Y, Du X, Yang C, Yang L, Xie J, Zhao R, Tong Y, Qiu S, Song H. Phage-delivered sensitisation with subsequent antibiotic treatment reveals sustained effect against antimicrobial resistant bacteria. Theranostics 2020;10(14):6310-6321.

原文链接：http://www.thno.org/v10p6310.htm