猫和其他伴侣动物中的冠状病毒：SARS-CoV-2 / COVID-19在何处？

简介：根据进化和遗传特征，可将冠状病毒分为α、β、γ和δ四个不同的属。冠状病毒会引起多种伴侣动物的重大疾病。对人而言，几种冠状病毒季节性传播，包括HCoV-NL63，HCoV-229E，HCoV-OC43和HCoV-HKU1，它们可能导致普通感冒。然而，严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）被广泛认可的人畜共患病，因为它们分别在2002-3年和2012-13年期间在人类中造成了重大疫情。SARS-CoV和MERS-CoV均为蝙蝠源性病毒，中间宿主分别为果子狸、浣熊犬和骆驼。最近，一种名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒出现，目前已引起全球COVID-19的流行。虽然也牵涉到穿山甲和来自活动物市场的其他动物物种，但目前没有强有力的证据表明可能的中间宿主促进了SARS-CoV-2在蝙蝠宿主和人类之间的传播。在与COVID-19的公共卫生斗争中，猫、雪貂和犬都引起了人们的关注，因为它们可能会被所有者和管理者感染，并且有可能充当中间宿主。以猫科动物为重点，我们回顾了猫、雪貂和犬感染SARS-CoV-2的证据，描述了SARS-CoV-2与已知感染这些物种的自然冠状病毒之间的关系，并为这些物种对SARS-CoV-2的相对易感性提供了理论依据。

猫冠状病毒与猫SARS-CoV-2：

猫冠状病毒（FCoV）被公认为能够在家养和野生猫科动物中感染的病原体。最初的感染仅引起轻度的局部疾病；但是，病毒也可以导致严重且致命的猫传染性腹膜炎（FIP）。这很可能是通过“内部突变”过程实现的； 但是，也可能存在循环病毒变异体，它们更容易引起FIP。这种病毒被认为可以感染所有类型的猫科动物，而且在许多非家猫身上也有感染的报道；在大型猫科动物中，猎豹对FIP高度敏感。已经描述了两种不同类型的FCoV，它们具有独特的流行病学分布以及特定的生物学和分子特征，证明了这些病原的多样性。I型FCoV被认为是猫科动物的祖先病毒。 它是两种类型中最常见的一种。相比之下，Ⅱ型FCoV被认为是通过猫和犬cov之间的重组产生的，这种病毒在流行病学上分布较少，显示出自己的感染生物学和分子机制，从FCoVⅠ型病毒转移过来。我们最近报道了α-冠状病毒-1的复杂进化途径，其中包括FCoV型、犬冠状病毒和猪传播性胃肠炎病毒（TGEV）。

图1、基于棘突蛋白序列的冠状病毒系统进化树。

虽然FCoVs通常被认为是一种肠道感染，但事实上，在病毒基因组发生关键突变之前，FCoVs可能在宿主体内有更多的系统性分布，从而导致巨噬细胞趋向性并发展为FIP，其有效的（“湿的”）和/或无效的（“干燥的”）临床结果常伴有广泛的肉芽肿性病变。FIP是一种复杂的疾病综合征，会因感染的抗体依赖性增强（ADE）过程而进一步复杂化，其中亚中和性抗体可识别病毒刺突蛋白并导致巨噬细胞感染增强，从而导致疾病快速发展。

据报道，猫的自然和实验性SARS-CoV和SARS-CoV-2感染通常导致轻微的呼吸道症状。此外，在中国武汉的几只猫中已经证明了抗体反应。重要的是要注意，SARS样病毒和猫冠状病毒非常不同。因此，目前尚无确切证据表明事先暴露于猫冠状病毒（已广泛传播）可预防SARS样病毒。但是，血清学检测将需要仔细评估任何潜在的交叉反应。FCoV抗体在随后感染SARS样病毒后是否能诱导ADE仍是一个悬而未决的问题。

雪貂冠状病毒和雪貂SARS-CoV-2：

雪貂体内有两种不同的α-冠状病毒：雪貂肠道冠状病毒（FRECV）和雪貂全身冠状病毒（FRSCV）。FRECV感染最初被称为流行性卡他性肠炎，除了非特异性症状外，还以大量绿色粘液性腹泻为特征。相反，FRSCV感染与肉芽肿性病变的全身性疾病有关，通常被描述为类似于猫感染性腹膜炎（FIP）的干燥形式，并且在实验室、农场饲养和宠物雪貂中都有报道。目前尚不清楚抗FRECV或FRSCV的抗体是否能够中和SARS-CoV-2，或通过ADE导致雪貂的进一步疾病。一般来说，雪貂冠状病毒感染不被认为是呼吸道感染。

犬冠状病毒和SARS-CoV-2：

众所周知，犬α冠状病毒（CCoV）引起犬肠道感染，，与FCoV一样，这些感染是由两种不同的I型CCoV和II型CCoV引起的。在没有细小病毒等共感染病原体的情况下，感染通常是轻微的，但也可能发生严重的胃肠炎。尽管没有在犬中发生类似FIP的疾病，但也已报道了具有全身性体征的CCoV。犬也有独特的呼吸道冠状病毒（CRCoV），这种病毒通常导致轻微的临床症状，尽管也有严重的临床症状。CRCoV与牛冠状病毒密切相关，与B系中的SARS样病毒（包括SARS-CoV）相对较远。先前接触CRCoV或CCoV（广泛存在）不大可能预防SARS样病毒；尚不知道犬冠状病毒会发生ADE。

猫和其他伴侣动物的社区和实验性SARS-CoV和SARS-CoV-2感染：

在香港首次SARS爆发期间，人们首先认识到猫可能被SARS-CoV感染。随后，对实验猫和雪貂进行接种，猫并没有出现临床症状。但确实导致了部分雪貂（3/6）的昏睡和一只雪貂的死亡。在这两个物种中，都观察到该病毒从咽部脱落。虽然粪便中未观察到病毒脱落，但胃肠道的RT-PCR呈阳性。SARS-CoV已被证明可对猫和雪貂造成呼吸系统损害，尽管只有雪貂表现出临床疾病。雪貂体内的鉴定发现病毒通常出现在ACE2高表达区。但RT-PCR也已证实了ACE2在雪貂的肺，心脏，肾脏和小肠中也有表达。在体外，表达雪貂ACE2的HeLa细胞对SARS-CoV也有耐受作用。相比之下，中东病毒综合征冠状病毒（MERS-CoV）并未显示出对雪貂的主动感染，尽管病毒受体DPP4在人类和雪貂之间具有高度同源性。在所有病例中，感染似乎是有限的，仅限于上呼吸道，尽管粪便中的病毒脱落也很明显。有人认为这些物种是被它们的主人或驯养者感染的。迄今为止，尚无任何传播给其他动物或人类的证据，尽管SARS-CoV-2阳性虎附近的其他老虎和狮子也有呼吸道症状。鉴于SARS-CoV-2在人类中的广泛传播，发现感染SARS-CoV-2的动物并不特别令人惊讶。SARS-CoV和SARS-CoV-2有一个共同的受体（ACE2）。猫ACE2蛋白是与人类ACE2关系最密切的蛋白之一，特别是在受体结合区域，这可能解释了为什么跨物种传播可能发生在特定的物种上。最近SARS-CoV-2感染的实验研究表明，少量雪貂上呼吸道样本中分离出的病毒与感染病毒相符，此外还具有临床症状。SARS-CoV-2感染的实验猫，第3天和第6天在被处死猫的呼吸组织和小肠中能检测到病毒RNA，然而，只有在第3天的肺中才能检测到病毒RNA。

在猫和雪貂中，在粪便中均检测到病毒RNA，这与人类疾病中的观察结果相似。还对实验犬接种了SARS-CoV-2，虽然观察到了血清转化，但未分离出病毒，其他紧密接触犬也未显示感染。一项血清流行病学研究表明，在中国武汉爆发COVID-19疫情后，抽取的猫中有近15％（15/102）的抗SARS-CoV-2抗体呈阳性。在这些猫中，没有提供有关主人健康状况的信息，也没有提供宠物猫和流浪猫的总体数量比较。

猫和其他哺乳动物中SARS-CoV-2的受体利用：

如上所述，SARS-CoV和SARS-CoV-2的受体都是ACE2。代表性哺乳动物的全长ACE2蛋白序列比对和系统发育分析表明，来自猕猴和黑猩猩的ACE2与人类ACE2最接近，序列同源性为94.9–99%。有趣的是，在分析的其他哺乳动物ACE2序列中，下一个最密切相关的序列来自家猫（猫科动物），与人类ACE2相比，总体同源性为85.2%。其他密切相关的ACE2序列来自马来西亚穿山甲（84.8%的同源性）和欧洲兔（84.8%）。SARS冠状病毒浣熊犬和果子狸中间宿主ACE2蛋白序列同源性较高，分别为83.9%和83.5%。家养犬和家养雪貂的ACE2序列同源性分别为83.4%和82.6%。为了评估SARS-CoV-2对来自各种哺乳动物的ACE2受体的潜在利用，对不同物种ACE2接触残基的氨基酸组成进行了比较分析。值得注意的是，猫ACE2的得分为4，表明在猫和人ACE2之间总共20个接触残基中只有4个不同，其中两个差异是保守替代（D30E）和（D38E）。在犬ACE2和蝙蝠的ACE2中发现的接触残基也具有相对较高的保守性，评分在5-6之间。小鼠ACE2含有相对较多的不同残基，得分为8。基于这些分析，猫对SARS-CoV-2感染的易感性很可能是由于人和猫ACE2的高度相似性。雪貂对SARS-CoV-2易感性的原因尚不清楚。

总结与展望：

现在越来越清楚的是，猫是人类SARS-CoV-2病毒的易感宿主。然而，关于猫群的感染程度、感染水平和猫个体的临床症状，以及猫之间或其他动物（包括人类）之间传播的可能性，还有许多未知。易感性的一个可能的解释是，人和猫的SARS-CoV-2受体ACE2的高度相似性。自然存在的猫冠状病毒（I型和II型）和SARS-CoV-2相互作用以及人与猫冠状病毒共感染的结果仍然存在许多悬而未决的问题。雪貂也是SARS-CoV-2的易感宿主，但其背后的原因尚不清楚，似乎与受体相似性无关。雪貂和人类可能在呼吸道的结构方面具有共同的特性，这使它们成为易感宿主。尽管犬中有一些阳性测试结果，但目前不认为犬是SARS-CoV-2的易感宿主。

原文出自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113520305575