睡眠是一种进化保守的生物学功能，有助于清除大脑在清醒时积累的有害代谢物并巩固记忆。睡眠期间，大脑的“清洁工”——脑脊液（CSF）进入淋巴系统的运动增加，从而促进废物清除。然而，尚不清楚淋巴液的运动是否受到昼夜节律的控制。

对此，9月2日，来自美国纽约罗彻斯特大学医学中心的研究人员在《Nature Communications》上发表了题为“Circadian control of brain glymphatic and lymphatic fluid flow”的研究。研究表明：脑脊液的运动受内源性昼夜节律控制，并受到水通道蛋白4（AQP4）的支持。

https://doi.org/10.1038/s41467-020-18115-2

具体而言，研究人员将荧光示踪剂分别注入在中午或午夜被麻醉的小鼠CSF池中，并在收集脑部之前循环30分钟。在循环过程中，通过头骨成像显示荧光示踪剂的运动。他们发现，与夜晚相比，大脑中的CSF示踪剂在白天流入增加了约53％。此外，用不同的麻醉剂对小鼠进行24小时麻醉后的结果均显示，示踪剂流入在中午时达到顶峰。这些实验结果表明，无论麻醉状态如何，脑脊液示踪剂向脑部的淋巴流入均表现出昼夜变化，并在小鼠最容易入睡的中午左右出现峰值流入。

白天淋巴流入量较高

接下来，研究人员又测试了清醒的小鼠是否表现出CSF流入的昼夜变化。结果显示，白天和夜晚之间的CSF示踪剂在总流入量、前后分布或不同子区域中均无显著差异。对此，作者表示，这并不奇怪，因为清醒的大脑具有有限的淋巴功能。

为了验证假设——淋巴液CSF示踪剂在一天中的流入变化不受明暗周期的驱动，研究人员将小鼠置于持续光照下10天，并进行连续的活动监测。结果显示，与动物行为活跃阶段相比，休息阶段的CSF流入量增加，并且其余阶段伊文思蓝的清除率比活动阶段显著提高了55％（伊文思蓝是一种小分子偶氮染料，可在大脑中自由扩散，并与血液中的白蛋白紧密结合）。这些数据表明，在恒定光照下，淋巴系统的差异仍然存在。

在恒定光照下，淋巴系统的差异仍然存在

除此之外，研究人员还发现，脑脊液排出的每日变化也受昼夜节律控制。不过，这种控制与流入变化相反，夜间淋巴的填充明显比白天快，而白天颌下淋巴的充盈降低了46％。进一步的研究发现，AQP4的缺失消除了淋巴流入和淋巴流出的昼夜差异。这表明，脑脊液分布的昼夜节律是由AQP4支持的。

淋巴引流显示昼夜节律变化

最后，作者强调：“尽管尚未在昼夜节律的模型中研究淋巴功能，例如轮班工作中，但已经确定的是，轮班工人的神经退行性疾病、心血管疾病风险以及全身性炎症标志物都有所增加。了解这些具有不同时间和生物学功能的节律如何相互作用以影响淋巴功能和淋巴引流可能有助于预防与昼夜节律失调有关的疾病。”

总之，这项研究告诉我们，夜间高质量的睡眠有助于更多的“清洁工”进入大脑清理垃圾。在白天，“清洁工”会将这些垃圾运出大脑，促进大脑的长期健康。

参考资料：

Circadian control of brain glymphatic and lymphatic fluid flow