自发性高血压/NIH-肥胖大鼠(SHR/N-cp)是非胰岛素依赖性糖尿病的一种新型模型动物。其独特之处在于不论正常血压和高血压的胖鼠或瘦鼠都表现NIDDM征象。本品系动物为常染色体隐性遗传,由于肥胖鼠不能生育,故通过杂合子交配繁殖。杂合子交配后产生的子代有3种基因类型,但仅有两种表型,即纯合子(cp/cp)胖鼠、纯合子(+/+)瘦鼠和杂合子(cp/+)鼠,比例为1:1:2。瘦鼠的基因型根据与已知杂合子的交配结果而定。
【结果分析】SHR/N-cp大鼠自发NIDDM的病因尚未阐明。许多学者认为SHR/N-cp肥胖鼠的高血糖可能与胰岛素抗性增高及肥胖有关,SHR/N瘦鼠也有高胰岛素血症,但同类品系SHR非肥胖大鼠并不表现血清胰岛素水平的升高,说明本病可能与cp肥胖基因存在着相关性。在已经存在有胰岛素抗性的遗传学基础上,再加上肥胖或给予蔗糖饮食的因素,可形成葡萄糖耐量的异常。给SHR/N-cp大鼠饲喂高糖饲料(蔗糖的含量达54%)发现:雄性胖鼠和瘦鼠在代谢和组织病理学方面表现出来的特征与人类NIDDM相似;给肥胖大鼠以蔗糖含量高的饲料比给予淀粉含量高的饮食更易促进早期糖尿病的发作。在瘦鼠中,蔗糖饮食诱发高血糖的效应也比淀粉饮食明显增强;本品系的雄性大鼠一旦出现肥胖症状其高血压症状便随之消失。
肥胖鼠和瘦鼠的血清胰岛素与皮质酮含量都有所增加。饲喂上述饮食1个月后,肥胖鼠的血清胰岛素含量较瘦鼠高6~8倍,肥胖鼠还出现早期发作的高甘油三酯血症。动物生长到1个月时,肥胖鼠口服葡萄糖耐量试验(OGTT)出现异常反应,1h反应大于11.1mmol/L(>200mg/dl),且喂饲蔗糖的大鼠血糖含量及胰岛素含量比喂饲淀粉者要高。约经半年的时间,肥胖鼠的糖耐量会有所改善,而胰岛素反应则未见变化。用蔗糖饲喂的瘦鼠则需要1年左右的时间才出现血清胰岛素和甘油三酯升高的现象。受试动物出现蛋白尿,但未见酮尿,瘦鼠生长到4周时出现高血压症状,而肥胖鼠的血压却是正常的。喂饲蔗糖的肥胖鼠生长到9个月时体重明显减轻并衰弱,而同样饲喂蔗糖的瘦鼠则要到15个月时才出现这一现象。
无论肥胖鼠还是瘦鼠,在发育到9.5月龄时都发生NIDDM的特征性改变。胰腺的变化主要为胰岛显著性的增生,比同类品系 SHR非肥胖大鼠的胰岛大3~5倍,胰岛由增生的B细胞组成。在肥胖鼠中还可见糖尿病的并发症发生,如肝细胞脂肪变性和糖尿病性肾病。糖尿病性肾病的特征为:由弥漫性与节段性膜性肾小球肾炎发展为弥漫性肾小球硬化,并伴肾小球囊基底膜肥厚。肾小管的病变也非常明显,出现伴有蛋白管型与透明管型造成的肾小管扩张。在瘦鼠中,继发性损害限于肾脏。两种表型出现肾脏损害的严重程度均为饲喂高蔗糖者较饲喂高淀粉者更重。
由SHR/N-cp大鼠建立的糖尿病模型与人类NIDDM相似,虽存在高胰岛素血症,但胰岛素分泌能力的缺陷逐渐加重,胰岛素的效能也逐渐降低。肥胖和食物中糖分的增高会使这些现象加重。人类的NIDDM常有空腹血糖增高或OGTT的异常,出现肥胖并伴有酮体耐受性和高胰岛素血症。本模型动物也有类似表现,因此可作为研究NIDDM的理想动物模型。