(一)与肌小节内细胞骨架相关的DCM  对人类遗传性心肌病的基因变异研究发现细胞产力收缩器的变异可能与HCM的发生相关(如肌球蛋白重链变异)，而肌小节外细胞骨架的变异可能是扩张型心肌病的病因(如抗肌萎缩蛋白变异)。但扩张型心肌病的根本机制可能纷繁复杂，单基因变异可能导致HCM，也可能导致扩张型心肌病。例如，心肌的肌动蛋白基因变异会导致不同的心肌病。与肌球蛋白连接位点的变异可致HCM，在心肌的肌动蛋白基因敲除小鼠模型中可以得到证实。而非固定端肌动蛋白纤维的变异与人类遗传性扩张型心肌病相关。此外，某些肌小节内蛋白异常的小鼠(如肌球蛋白连接蛋白C变异的纯合型小鼠)和过表达原肌球调节蛋白(tropomodulin)的小鼠表现典型的扩张型心肌病特征，伴有或不伴有肥大反应。这些研究结果提示鼠类心肌病表型的表达取决于遗传背景，位置效应，环境因素等多种因素，并且其表型未必与人类心肌病的表型相匹配。但是人类扩张型心肌病的基因变异主要涉及肌力的传导缺陷而非肌力的生成缺陷这一概念依然适用。

 (二)与肌小节外细胞骨架相关的扩张型心肌病

1．抗肌萎缩蛋白(dystrophin)  抗肌萎缩蛋白及其相关膜糖蛋白将细胞内肌动蛋白纤维和细胞外基质的层粘连蛋白-2连在一起。抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物由至少10个亚单位组成，此复合物不同成分的缺陷均可导致不同遗传类型的人肌肉萎缩，其中有的与 DCM发生相关。例如，抗肌萎缩蛋白缺陷所致的Duchenne进行性肌萎缩患者大多数会最终发展为DCM，同时DCM也是X连锁抗击萎缩蛋白缺陷的显著特征。人抗肌萎缩蛋白一糖蛋白复合物的肌小节成分参与肢带肌萎缩的发生，其变异仅导致轻微的心脏损伤；而在动物则与此截然不同。

小鼠的基因模型研究发现缺乏抗肌萎缩蛋白的小鼠(mdx mice)有轻度的骨骼肌萎缩，并无心肌病。然而，dystrophin和utrophin同时缺乏的小鼠会发生致死性心肌病以及严重的骨骼肌萎缩。这提示utrophin可能在小鼠身上发挥了代偿作用。抗肌萎缩蛋白和MyoD(一种骨骼肌特异的转录因子)同时缺乏的小鼠会发生严重DCM。这些与骨骼肌病，肌无力以及呼吸相关的小鼠模型，可能会进展为继发性心功能不全。

2．肌聚糖基因(sarcoglycan)  如前所述，肌聚糖基因变异会导致人类肢带肌萎缩，而缺乏肌聚糖基因或肌聚糖基因的小鼠则表现为DCM和心衰。肌聚糖基因敲除的小鼠会发生进行性DCM。此基因敲除也与血管平滑肌肌聚糖基因缺失相关，后者会导致微血管异常及心肌缺血。肌聚糖基因缺乏的小鼠因凋亡致心肌细胞丢失(减少)，提示其发生机制与其他类型的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物相关的DCM及肌萎缩的发生机制不同。

3．肌LIM蛋白(MLP)  最初的DCM鼠基因模型就是MLP敲除小鼠模型，它与人类伴心衰的DCM有许多共同的表型特征。MLP是细胞骨架的组成成分之一，它与纽蛋白(vinculin)共同位于z线。尽管DCM发生的确切机制尚未明确，此模型的病理生理表现和时程足以预测其将在挽救心衰、治疗策略(比如把过表达GRK抑制剂、肾上腺素受体激酶的小鼠和MLP DCM小鼠进行交配)方面发挥重要作用。此外，Minamisawa等报道将 DCM的MLP模型小鼠与受磷蛋白缺陷的小鼠交配，可以纠正DCM MLP模型的一种钙循环缺陷，从而完全阻断成年DCM表型。

4．结蛋白(desmin)  结蛋白是心肌细胞内中间丝的组成成分，其缺陷与小鼠心肌、骨骼肌和平滑肌异常相关；也与小鼠心脏的心肌结构严重丧失、变性以及钙化相关。结蛋白的错义突变也可致人类家族性DCM。但结蛋白缺陷导致DCM的机制尚不清楚。

5．核纤层蛋白A/C(lamin A/C)  尽管尚无动物模型，已有研究报道核纤层蛋白A/C会导致人类埃-德(Emery-Dreifuss)肌营养不良；而核纤层蛋白A/C基因杆状结构域变异会引起DCM。

(三)与细胞内钙调节相关的DCM及心脏肾上腺素受体(AR)途径  细胞内钙调蛋白变异是否会导致人类DCM尚未见报道。但是最近研究报道了FKBP-12缺乏的小鼠表现为严重DCM及室间隔缺损。FKBP-12选择性结合并调节心脏兰尼碱(ryanodine)受体——一种钙离子释放通道。集钙蛋白(calsequestrin)是一种高亲和性的Ca2+连接蛋白，位于SR复合物连接处，调节钙调节的钙释放。小鼠集钙蛋白基因的过表达会导致心肌肥大，并进展为DCM和早死，伴随明显的钙诱导的钙释放受抑。

依赖Ca2+/钙调蛋白的磷酸酯酶活化可致心肌肥大和随后的DCM，此效应可被钙调蛋白磷酸酯酶抑制剂如环孢素A或FK506阻断。这些制剂抑制心肌肥大是限于某些肥大表型，还是源于主动脉缩窄仍颇具争议。

交感神经长期受刺激之副作用可致心衰患者的AR下调。对转基因小鼠的实验研究发现，AR长期过表达可致迟发性的DCM。其他研究发现AR的显著过表达(100倍)快速导致进行性的DCM发生，而较低水平(60倍)的过表达可增强心肌收缩力和心功能。这些效应可持续1年以上。

还有研究表明AR和cAMP的下游信号(通常激活PKA)可致DCM。因此，过表达 PKA催化亚基的转基因成年小鼠会发生DCM，轻度纤维化，以及与兰尼碱e受体(RyR2)和受磷蛋白过磷酸化相关的心律失常。此过程不伴AR信号通路的活化，提示PKA诱导的DCM的主要机制可能与RyR2磷酸化相关，伴随FKBP12.6与RyR2结合的减少，导致肌浆网(SR)钙离子内流异常。

(四)DCM与G蛋白偶联受体途径

1．Gaq α1-肾上腺素受体、血管紧张素Ⅱ及内皮素1受体的下游通路为Gaq参与的途径。转基因小鼠Gaq过表达会引起心脏肥大，进而导致心脏扩张和心功能失常。肥大的程度取决于Gaq过表达的水平及主动脉是否缩窄。此外，高水平的Gaq过表达会引起产后心肌病，与心肌明显的凋亡相关，而凋亡的过程需要活化蛋白激酶CE。这些小鼠将对凋亡机制和抗凋亡制剂(比如半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)抑制剂)机制研究发挥重要作用。

2．Gsa  转基因小鼠过表达Gsa会导致初期的功能亢进，随后会进展为伴心肌纤维化的DCM。此模型以及因长期过表达肾上腺素受体所致的DCM模型，为持续的肾上腺素刺激能导致或促使DCM的发生发展提供了强有力的实验依据。

3．Gi-偶联信号(通路)  为能控制心脏基因的时序表达，Redfern等创造了四环素转激活诱导(tetracycline-transactivated inducible)转基因动物。此方法使得一种特殊设计的 Gi-偶联Rol受体(来源于人的一种阿片类受体)在小鼠身上条件性过表达，表明无多西环素(doxycycline)条件下发生的心动过缓和DCM可以通过多西环素治疗得到恢复。此技术的进一步应用可能更精确地评价其他G蛋白偶联受体及参与DCM发展的其他因素的作用。

(五)与生物机械牵张相关的DCM：一条细胞生存途径的基因敲除  许多细胞因子受体[包括白介素6和心肌营养素(cardiotrophin)-1]共用GP130作为信号转导受体的一个成分来激活JAK-STAT和Ras/MAPK信号通路。小鼠过表达一种活化的GP130蛋白会导致心脏肥大，而其破坏却可因骨骼肌、神经和代谢障碍而导致胚胎死亡。

Hirota等利用Cre-lox技术造出条件性GP130基因敲除的心肌限制性小鼠。这些小鼠在基线研究时显示正常的心功能，而在主动脉缩窄术后，它们迅速发生DCM和心衰，与大面积的心肌凋亡相关。因此，GP130似乎调控一条重要的生存途径，此途径保护心肌细胞免受生物机械张力相关凋亡的损伤，并为治疗方法提供了研究的靶点。

(六)DCM与转录因子  多种转录因子调节参与心功能的基因表达。对心肌和骨骼肌发展至关重要的基因破坏会导致心功能异常以及胚胎死亡，这些基因包括诸如盘状球蛋白，视黄醇类X受体(RXR)，调节型肌球蛋白轻链心室异构体(MLC2v)。骨骼肌转录因子如 MyoD或myf-5在心肌的过度表达也是导致致死性心衰的模型。

表达转录因子CREBA133显性负相的转基因小鼠会不经过肥大期而发生DCM。这些小鼠心肌细胞减少，随后发生纤维化，5～6月龄时死亡率高。

(七)与线粒体功能失常相关的DCM  线粒体的变异可以导致几种与氧化磷酸化缺陷的人类基因综合征。含有心肌和骨骼肌线粒体转录因子A(Tfam或mtTFA)的小鼠表现出心脏特异的进行性呼吸链破坏，以及与房室阻滞相关的DCM。提示心脏正常氧化呼吸链的重要性。