智力受损，运动障碍和发育迟缓是GPI蛋白缺陷导致的罕见疾病的典型表现。波恩大学和马克斯·普朗克分子遗传学研究所的研究人员使用基因工程方法制造了一种很好地模仿这些患者的小鼠。在该动物模型中的研究表明，在GPI锚定蛋白缺陷中，基因突变会损害大脑突触中刺激的传递。这些结果现已发表在《PNAS》杂志上。

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就像船只在风暴和海浪中锚定在海底一样，GPI锚定（GPI =糖基磷脂酰肌醇）可以确保特殊的蛋白质可以保留在活细胞的外部。如果GPI锚因基因突变而无法正常运行，则会破坏细胞之间的信号传递和运输。波恩大学医院基因组统计和生物信息学研究所的Peter Krawitz教授解释说：“ GPI锚缺陷包括一组主要导致智力缺陷和发育迟缓的罕见疾病” 。

在大多数欧洲患者中发现了PIGV基因的突变。它编码一种对于GPI锚合成至关重要的酶。麦克斯-普朗克分子遗传研究所的研究人员及其同事使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，根据患者模型对小鼠的PIGV基因进行了修饰。慈善机构医学遗传学和人类遗传学研究所的Miguel Rodríguezde los Santos说：“大量的行为测试表明，这种小鼠模型非常接近地反映了人类观察到的疾病。”

与来自Charité的NeuroCure卓越集群的“动物结果核心设施”的科学家合作，对转基因小鼠进行了行为测试。像患者一样，动物表现出认知缺陷。与没有这种突变的小鼠相比，它们的空间取向显著更差，并且社交行为也发生了变化。

研究表明，患有GPI锚定缺陷的患者在某些情况下也表现出这种社交性。改变了PIGV的小鼠在昼夜节律上也表现出偏差。

研究人员从初步研究中知道，海马在GPI锚定缺陷中起主要作用。这种大脑结构类似于海马的形状，可以访问记忆。研究人员研究了转基因小鼠海马的小胶质细胞和亚神经元。小胶质细胞是抵御入侵者的大脑免疫细胞。亚神经元也负责记忆检索。 Rodríguezde los Santos说：“这两种细胞类型中的许多基因都被错误调节了。”这可以解释为什么小鼠在测试中显示出方向辨别缺陷。

资讯出处：Researchers create an animal model for studying GPI anchor deficiencies

原始出处：Miguel Rodríguez de los Santos et al, A CRISPR-Cas9–engineered mouse model for GPI-anchor deficiency mirrors human phenotypes and exhibits hippocampal synaptic dysfunctions, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2014481118