众所周知，女性比男性长寿。无论各地的整体健康情况如何，处于和平年代还是动乱之中，或在严重的流行病和饥荒期间，都是如此。根据国家统计局数据表明，我国男性目前平均寿命75岁，女性平均寿命78岁，女性平均寿命比男性高出3岁左右。相似地，在大多数动物中，雌性也往往比雄性长寿。

对于个体的健康状况，遗传可能起到了重要的作用，其他社会、心理因素等也会带来影响。

2018年加州大学旧金山分校（UCSF）的研究员在Aging Cell期刊上发表了一片“Female XX sex chromosomes increase survival and extend lifespan in aging mice”的文章。研究表明男女有别的那第二条X染色体正是长寿和抗衰老的关键。其可能的机制在于女性体内X染色体数量和表达的多样性都比男性更多，当个体在衰老过程中出现问题时，这些X染色体起到了保护作用。这也是第一项从基因的角度上初步探索染色体对于女性（雌性）长寿的秘诀。

那么对于男性，如何延长寿命呢？除了改变自身不良生活习惯、保持心情愉悦外，还能有什么方法吗？2021年新西兰奥塔哥大学和美国加州大学的研究们在elife期刊中发表了名为“Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci”探寻延长寿命的方法及机制。研究显示，相较于完整的雄性绵羊相比，阉割后的雄性绵羊在特定的DNA位点有非常女性化的特征，可延缓衰老，大大延长寿命。

目前阉割已经被证明可以延长实验室啮齿动物、家养猫及狗的寿命。然而，在人类或动物模型中，阉割和/或睾丸激素的产生对男性衰老的表观遗传预测因子的影响仍然是未知的。

研究员们选择与人类生理、体型、遗传都近似的家养绵羊作为大型动物模型，构建表观遗传时钟，其被证实为准确的衰老分子生物标志物。研究发现，不仅阉割会影响表观遗传时钟，减缓了表观遗传衰老速度（图1），而且于完整的雄性绵羊相比，寿命更长。

图1:阉割绵羊的表观遗传年龄减缓

（A）年龄匹配的阉割绵羊和完整雄性绵羊的表观遗传年龄

（B）性成熟的绵羊（18个月以上），去雄性绵羊的DNAm减慢

研究人员设计了4694个探针探索雄激素和表观遗传衰老之间的机制作用。结果表明探针在阉割和完整雄性中的年龄依赖性甲基化变化率之间存在显著差异。此外，阉割者在特定的DNA位点有明显的女性化的特征。证实了阉割、雄性激素和甲基化有明确的关联性。

具体哪些组织受激素水平影响比较大呢？研究员观察了小鼠性别的影响，选在雄性激素受体的组织，如皮肤、肾脏和大脑中进行观察，发现雄性和雌性的DNA模式有很大的差异。而无雄性激素受体表达的组织中均没有差异（图2）。

图2:小鼠组织中MKLN1的性别特异性甲基化与雄激素受体表达的关系

（A）表现出无性别差异

（B）雄性在衰老中过于低甲基化

（C）小脑、皮质、肝脏，甲基化没有性别差异

总之，该研究不仅展示了实用性的绵羊表观遗传时钟模型（评估生物年龄，检测衰老速度），也证实了阉割雄性绵羊可延缓衰老，延长寿命，确定了雄激素依赖性甲基化的变化，为男性加速衰老机制提供一个新方向。

参考文献

1. Davis EJ, Lobach I, Dubal DB. Female XX sex chromosomes increase survival and extend lifespan in aging mice. Aging Cell. 2019 Feb;18(1):e12871. doi: 10.1111/acel.12871. Epub 2018 Dec 17. PMID: 30560587; PMCID: PMC6351820.

2. Sugrue VJ, Zoller JA, Narayan P, Lu AT, Ortega-Recalde OJ, Grant MJ, Bawden CS, Rudiger SR, Haghani A, Bond DM, Hore RR, Garratt M, Sears KE, Wang N, Yang XW, Snell RG, Hore TA, Horvath S. Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci. Elife. 2021 Jul 6;10:e64932. doi: 10.7554/eLife.64932. PMID: 34227937; PMCID: PMC8260231