Claudin 18.2研究进展及相关动物模型

来源：百奥赛图 发布时间：2021年08月25日 浏览次数： 次 【字体：小 大】 【收藏】 【打印文章】

今年Claudin 18.2靶点临床进展消息不断，相关创新疗法相继发布，其中包括单抗、双抗、CAR-T、ADC等疗法。Claudin18.2成为各大药企争相研究的热门靶点。

据不完全统计，全球在研的靶向Claudin18.2药物共有30余款，还未有靶向Claudin18.2的药物上市，但全球研发已相继展开，其可能成为继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。
Claudin 18.2在研项目信息不完全统计

信息来源于Clinicaltrial，CDE等其他公开信息；项目进展仅展示最快阶段

Claudin18.2发展潜力
Claudin蛋白是人体正常组织中紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，是细胞紧密连接的重要分子[1]。其家族至少有27个成员组成，其中Claudin18有Claudin18.1和Claudin18.2两种异构体。不同的Claudins在不同的组织上表达，它们的功能改变与各自组织的癌症形成有关[2.3]。

Claudin蛋白结构示意图[4]

Claudin-18.2在原发性胃癌、转移性胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等多种实体瘤中高表达。这种在正常细胞无/低表达、在癌细胞高表达的特性使Claudin 18.2近年来成为实体瘤免疫疗法的理想靶点，受到研究人员的高度关注。

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B-NDG小鼠体内双抗药效研究新

用PBMCs重建的B-NDG小鼠进行CD3×Claudin18.2双特异性抗体药效研究

将人PBMCs (5E6)静脉植入B-NDG小鼠(雌性，7周龄，n=6)后，皮下植入NUGC4细胞(5E6)。当肿瘤大小约为50-80 mm3，人血hCD45%的百分比高于10%时，动物被分为对照组和治疗组，用CD3×Claudin18.2双特异性抗体药治疗。

结果显示，CD3×Claudin18.2双特异性抗体具有明显的肿瘤抑制作用。用PBMC重建的B-NDG小鼠中建立CDX肿瘤模型为体内抗体药效评价提供了一个强有力的临床前模型。数据表示为平均值±SEM。

基于B-NDG hIL15小鼠的NK细胞重建新

B-NDG hIL15小鼠NK细胞重建后CD56+细胞的分析。利用分选试剂盒从人PBMC中纯化NK细胞，将分选后的NK细胞(2E6)静脉注射到纯合子B-NDG hIL15(雌性，6周龄，n=8)和B-NDG小鼠(雌性，6周龄，n=8)中。流式细胞术分析移植人NK细胞后的小鼠外周NK细胞的数量和比例。与B-NDG相比，B-NDG hIL15显示更高的人NK细胞百分比，并且在注射后6周仍然维持高水平重建。结果表明，人NK细胞在重建后的B-NDG hIL15小鼠中重建成功。

B-NDG hIL15小鼠NK细胞重建后的NK细胞功能检测新 


人NK细胞重建后的B-NDG hIL15小鼠中，功能性NK细胞标记物如Granzyme B、NKG2A、NKG2D、NKp46等数量显著增加，NK细胞具有杀伤功能，其他功能性NK标记物如perforin、CD107、NKp30、CD57等也有类似趋势(数据未在此显示)。

基于NK细胞重建的B-NDG hIL15小鼠体内药效验证新

抗人Claudin18.2抗体对B-NDG hIL15小鼠的抗肿瘤活性。从PBMC中纯化的人NK细胞(2E6)静脉注入纯合子B-NDG hIL15小鼠。A549-hClaudin18.2(1E7)植入B-NDG hIL15小鼠体内。当肿瘤体积达到约100-150mm3时，小鼠被分组(n=6)，用抗人Claudin18.2抗体治疗。结果表明：Claudin18.2抗体（IMAB362,内部合成）对人NK免疫系统重建模型B-NDG hIL15小鼠有抑制肿瘤生长的作用。

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参考信息

[1] Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, Fujimoto K, Tsukita S. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. Journal of Cell Biology. 1998;141(7):1539–1550.

[2] Swisshelm K, Macek R, Kubbies M. Role of claudins in tumorigenesis. Advanced Drug Delivery Reviews. 2005;57(6):919–928.

[3] Morin PJ. Claudin proteins in human cancer: promising new targets for diagnosis and therapy. Cancer Research. 2005;65(21):9603–9606.

[4] 余燕婷, 俞雨生. Claudin介导溶质转运与腹膜转运功能[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2009, 18(002):177-180.

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