雷特综合征(RTT)是一种严重的神经系统疾病，是年轻女性智力残疾的主要原因。RTT主要由编码甲基- cpg结合蛋白2 (MeCP2)的x -连锁基因突变引起。尽管有大量的研究，但RTT发病的分子机制仍然知之甚少。在这里，作者将 MeCP2 报告为高阶多单元蛋白质复合体 Rbfox/LASR 的关键亚基。

在RTT小鼠模型中，MeCP2缺陷会破坏MeCP2/Rbfox/LASR复合物的组装，导致Rbfox蛋白与靶前mrna的结合减少，以及对突触可塑性至关重要的Nrxns和Nlgn1的异常剪接。作者进一步表明，MeCP2疾病突变体在体外和培养细胞中显示出缺陷的冷凝物特性，并不能促进与Rbfox蛋白相分离的冷凝物。这些数据将MeCP2在剪接控制中的疾病突变功能受损与它在介导MeCP2/Rbfox/LASR复合体的高阶组装中的缺陷特性联系起来。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26084-3

RTT患者经常表现出严重的运动和认知障碍，呼吸和骨骼异常，以及自闭症特征。大多数RTT是由MeCP2基因编码的基因突变引起的，MeCP2基因是包含甲基- cpg结合域(MBD)的蛋白家族的成员，它在整个基因组中结合5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶残基。

MeCP2蛋白包含一个n端结构域(NTD)、一个MBD、一个中间结构域(ID)、一个转录抑制结构域(TRD)、两个AT-hook基序和一个c端结构域(CTD)。RTT中常见的MeCP2突变聚集在MBD和TRD中，而MBD突变或大截尾突变的个体往往比MBD外突变或小c端截尾突变的个体表现出更严重的症状。MeCP2在多种组织中广泛表达，在大脑中含量丰富，其水平几乎与组蛋白相当。

MeCP2在全身或大脑特异性缺失或突变的小鼠模型概括了RTT患者的细胞和行为表型，为研究RTT提供了有价值的动物模型。然而，尽管在过去的20 - 30年里取得了重大进展，但对MeCP2功能障碍引起RTT的分子机制仍知之甚少。

MeCP2似乎以多层面方式调控基因表达。作为一种与甲基化DNA结合的蛋白质，MeCP2通过与转录辅助抑制因子复合物或转录激活因子结合参与转录抑制或激活。此外，MeCP2也被认为在基因表达过程中的另一个基本过程pre-mRNA剪接中发挥作用。MeCP2与剪接调控之间的最初联系是通过显示MeCP2以rna依赖的方式与剪接调控因子YB-1相互作用，并调节针对YB-1靶标的微小基因报告基因的剪接来确定的。

后来，Li等人通过RNA测序(RNA-seq)在MeCP2敲除(KO)小鼠中发现了数百个改变的剪接事件，并提出MeCP2通过招募LEDGF调控α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)基因的剪接。然而，在RTT中，mecp2介导的剪接调控的机制仍然是未知的。

在大脑中，由 Rbfox1 (A2BP1)、Rbfox2 (RBM9) 和 Rbfox3 (NeuN) 组成的 RNA 结合型 fox-1 (Rbfox) 家族已被证实在剪接调控中发挥关键作用。因此，小鼠中枢神经系统 (CNS) 中 Rbfox1 的条件性 KO 导致对癫痫发作和神经元过度兴奋的易感性，中间神经元中的 Rbfox1 是在相关类别的中间神经元内建立连接所必需的。CNS-或神经嵴细胞特异性Rbfox2 KO小鼠分别在小脑发育和颅面骨发育中表现出缺陷。

Rbfox1/2/3 triple KO在体外神经元成熟系统中表现出不成熟的电生理活性和轴突起始节段组装缺陷。Rbfox蛋白含有一个典型的RNA识别基序结构域，该结构域能够高度亲和性地识别(U) gcag基序。在机制上，它们倾向于结合备选外显子下游的内含子区域来激活剪接，并结合备选外显子或其上游区域来抑制剪接。

MeCP2KO和T158M小鼠在与RBFox蛋白形成核凝聚物方面存在缺陷

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在这项工作中，我们确定MeCP2是Rbfox/ LASR复合体的关键亚基。MeCP2的缺失会破坏培养细胞中Rbfox/LASR复合物的形成，并导致RBFOX2与Rbfox/LASR pre-mRNA靶点的结合减少。在MeCP2突变小鼠中，Rbfox/ LASR复合物形成的缺陷导致了对突触传递至关重要的基因的异常剪接。

这些功能与MeCP2与Rbfox蛋白形成核凝聚体的能力进一步相关，这是一种由于在MeCP2中引起rtt突变而取消的生化特性。综上所述，这些结果揭示了RTT发病机制中MeCP2通过驱动Rbfox/LASR复合体的组装来控制剪接的机制。

参考文献

Yan Jiang et al. Rett syndrome linked to defects in forming the MeCP2/Rbfox/LASR complex in mouse models. Nat Commun 2021 Oct 1;12(1):5767. doi: 10.1038/s41467-021-26084-3.