摘要：基于动物模型的临床神经科学研究为人类大脑的功能和病理学带来了有价值的转化见解。人类和哺乳动物在解剖学、生理学和行为学上的相似性促使研究人员从不同层面研究大脑机制，以开发和测试新的治疗方法。绝大多数生物医学研究使用啮齿动物模型，这些模型易于操作且与人类神经系统具有广泛相似的组织，但模拟某些疾病不能令人满意。中枢神经系统更具可比性猕猴模型已被用于某些疾病，但成本高和样本减少等原因这项研究仍受到限制。松鼠猴模型可以通过补充啮齿动物、猕猴和人类的转化研究来填补这一空白。随着超声成像、工具小型化和向开放科学的转变等有前途的新方法的出现，松鼠猴模型将潜在地推动脑病理学诊断和治疗中新的转化发现。

关键词: 灵长类  临床神经科学  转化  动物模型  神经影像学

简介: 非人类灵长类动物是人类的近亲，在大脑和认知的组织和功能方面具有共同的大脑特征。灵长类动物进化的特点是大脑皮层表面增加，新皮层扩张和细分。同样，与获得更高认知功能相关的功能领域也在增加，如执行控制、情景记忆和交流。非人类灵长类动物的大脑前额叶皮层比啮齿动物大，相互连接的回路中的神经活动模式与人类相当。这种与人类在系统发育、功能和解剖学上的相似性使非人灵长类成为非临床试验阶段测试治疗效果和安全性的良好模型。在非人类灵长类动物模型中，旧世界猴子（例如狒狒、猕猴、长尾猴）和新世界猴子（例如卷尾猴、titi 猴、狨猴）经常用于认知和临床神经科学研究。

图 1. 作为替代模型而不是人脑研究的主要物种的进化树。

脑解剖学: 松鼠猴的大脑重约22克，与其他灵长类动物的体重比例接近。松鼠猴的神经解剖学可以来自几个图谱。MacLean 和 Akert 图谱呈现基于细胞和骨髓结构（Nissl 和髓鞘染色切片）描绘的大脑结构。相比之下，Gao等人和Schilling等人的图集用于活体和离体MRI采集，但反过来缺乏组织学信息。最近的一个图集整合了组织学和MRI数据，包括同一动物的Nissl和髓鞘染色以及解剖和扩散MRI对比。根据这些参考文献对松鼠猴的表层和皮层下解剖结构进行了全面概述。

与哺乳动物和包括人类在内的其他灵长类动物类似，松鼠猴的大脑被脑膜覆盖，脑膜由硬脑膜、蛛网膜和软脑膜组成。在灵长类动物中，新皮质折叠和脑沟的数量与脑容量成正比。松鼠猴的大脑比狨猴有更多的脑沟。松鼠猴解剖和神经影像学研究表明存在将颞枕叶与额顶叶皮层分开的侧裂。中央沟将额叶与顶叶皮层以及初级运动皮层 (M1) 与初级躯体感觉皮层分开。SPCd将初级运动皮层与运动前皮层（PMd 和 PMv）分开。与其他非人类灵长类动物一样，松鼠猴的额叶视野（FEF）位于运动前皮质前部，前部受弓状沟（As）限制。根据电生理观察，第5区和后顶叶皮层（PPC）只能与体感区分离，因为据我们所知，松鼠猴的顶叶皮层细胞结构尚未划分。

图 2. 松鼠猴脑的大体解剖

脑回路和功能系统：功能系统在这里被定义为通过神经元和连接的脑回路协同工作的大脑区域，以实现主要功能，例如运动动作或感觉信息的处理。在松鼠猴中，功能系统的连接已经通过死后轴突追踪或体内扩散加权成像等多种技术得到证实。

视觉系统：灵长类视觉功能需要初级视觉输入、两个大脑半球之间的良好协调以进行立体观察，，以及沿着腹侧和背侧视觉流进行更高水平的视觉处理，以快速检测食物和潜在捕食者。与其他灵长类动物一样，松鼠猴也有视交叉，但据我们所知，非交叉纤维的比例仍然未知。它们的眼纤维终止于外侧膝状体核（LGN），丘脑的LGN投射在纹状体皮质（V1）的第IV层α/第IV层β和第IIIB层之间。松鼠猴的视觉半球间协调也与猕猴和人类非常相似，胼胝体后部连接优先投射到V1和V2。视觉信息也沿着松鼠猴的背侧和腹侧流进一步处理，类似于猕猴。松鼠猴的腹侧流复合体由一系列局部相互连接的区域组成，这些区域沿枕颞叶（V1、V2、V3和V5）连接分层连续的功能模块。这些模块系统性地与后丘脑和枕叶相连。背侧流与松鼠猴的腹侧流平行。 区域 V2 正在向区域 19 (V4-6) 发送重要连接。区域19的最前面部分（对应于V6的顶枕沟前部）与松鼠猴的额叶视野（FEF）相连，位于弓状沟附近，负责眼球的扫视运动。松鼠猴 FEF 的皮层下连接与猕猴相当，表明同源性和保守性或趋同进化。总的来说，松鼠猴视觉系统的结构组织，尽管映射不完全，似乎比尚未确定FEF或等效物的啮齿类动物更准确的人类视觉功能模型。

体感系统：体感系统取决于初级感觉输入、威胁刺激（即疼痛）的快速解释、身体表征和感觉-运动整合。松鼠猴的初级躯体感觉皮层与灵长类相似，并且具有与其他灵长类动物相同的躯体感觉区域。例如，在初级躯体感觉皮层中，布罗德曼区（1、2 和 3）以及 3 区的 3a 和 3b 的细分也在松鼠猴中得到证实。在松鼠猴中，体感皮层的1区参与触觉辨别。它接收来自体感皮层、顶叶（5）、初级运动皮层、背侧和腹侧运动前皮层、辅助运动区和第二体感区域的其他细胞结构区域的强大连接。该回路已用轴突追踪进行了映射。 松鼠猴的皮层投射类似于猕猴和假定的人类的连接模式。感觉网络将初级（区域 3b）和次级躯体感觉皮层与松鼠猴的后顶叶皮层联系在一起。松鼠猴的情感网络涉及整个扣带皮层与脑岛之间的联系。这两个网络通过 S2 和 insula 之间的强互连交互作用。此外，松鼠猴的体感皮层与大脑其他部分的连接被认为与人类的身体表现相似。

行为与认知：上述功能系统涉及丰富的行为和认知功能。 鉴于啮齿类动物和其他灵长类动物所执行的任务可以适应松鼠猴的行为特异性，这些功能中的大多数都可以进行测试。 例如，在行为研究中，可以研究松鼠猴的伸手和抓握。在转化神经学研究中，松鼠猴模型有助于研究运动系统的神经损伤、认知表现或药物对学习和记忆技能的影响。

视觉：视觉是灵长类动物的主要感官之一，通过对颜色波长、持续时间、频率、形式、辨别力和共向的操纵，研究了其操纵对松鼠猴行为的影响。当涉及到颜色感知时，雄性松鼠猴是双色的。伪三色视觉可以用每个X染色体上长波长基因的等位变异来解释。例如，与550/562和535/550关联相比，M/LWS等位基因535和562的组合使动物能够更好地区分绿色和红色。松鼠猴似乎也对视觉刺激的颜色而不是形式表现出偏好。有吸引力的形式的呈现提高了他们的表现，而排斥的形式会引起恐惧反应和凝视频率的增加。值得注意的是，对于这些视觉范式，重复的视觉刺激会导致习惯化。

嗅觉：松鼠猴表现出更高的嗅觉敏感性，这与人类和其他 NHP 非常相似，但不如其他物种（如大鼠或狗）敏感。在解剖学上，对镇静松鼠猴进行的 fMRI 研究揭示了与人类嗅觉系统相似的几个大脑区域中强烈的气味诱导激活。松鼠猴的这些大脑区域包括眶额皮质、小脑和梨状皮质。这些结果表明，镇静的松鼠猴和清醒的人类在嗅觉处理过程中共享相似的神经基质。由于松鼠猴具有出色的嗅觉，其研究可能有助于了解嗅觉在灵长类动物行为中的关键作用，包括社会认知、神经症状和早期疾病生物标志物等多个领域。这开辟了令人兴奋的新途径，此前神经科学依赖于转化能力有限的啮齿动物研究。

听觉：松鼠猴的可听频率范围 (0.125 kHz–46 kHz) 比人类范围 (0.02 kHz–15 kHz) 的音调更高。 听觉刺激，通常是白噪声，会分散松鼠猴的注意力并降低它们的表现。听觉辨别（即低音和高音的序列）研究甚至表明，松鼠猴可以检测出习惯化模式以外的ABnA语法变化。然而，这些发现因结果缺乏统计稳健性受到了质疑。需要进一步的研究来解决这一争论。尽管受到批评，松鼠猴似乎表现出发声的原始元素和简单的语法，可以用来评估听觉语言障碍的机制和康复。此外，尽管已证实存在松鼠猴听觉空间图，但对它们的了解仍知之甚少，为未来视觉忽视康复研究提供了战略目标。

眼球运动：在自发眼球运动、执行扫视和顺利追踪任务期间，松鼠猴和猕猴的动眼神经行为是相似的。然而，松鼠猴表现出较小的动眼神经范围，10度以上水平扫视表现较弱，水平追踪的增益较小。松鼠猴较小范围的扫视和追逐增益可能表明眼球运动对凝视控制的作用比猕猴小，并且可以通过更频繁的头部运动来补偿。即使在实验过程中比猕猴更容易分心，也可以在松鼠猴上研究凝视定向，为研究注意力和相关障碍开辟了一些令人兴奋的可能性。松鼠猴是否能进行反扫视仍有待确认。松鼠猴正确执行抑制性控制的能力表明，它们可能在训练后进行反扫视。

抑制控制：研究抑制性运动控制的典型实验装置要求松鼠猴选择少量食物而不是大量食物。后者将是必须加以抑制的自然选择。 松鼠猴可以实现这种抑制并保持长达八个月。然而，当在抑制任务中增加认知负荷时，松鼠猴的表现不如其他灵长类动物。例如，对于精细运动抑制任务，松鼠猴通常执行不适当的运动，而不是目标运动。因此，松鼠猴适合研究抑制控制，但使用低任务负荷的实验设计。

在灵长类动物中，识别个体是形成和维持社会群体的关键能力。 像旧世界猴一样，松鼠猴可以检测面部特征的细微差异，这使它们能够区分物种内的个体。与同龄人的社交接触也促进了任务导向行为，并增加了他们获得工具性反应的能力。重要的是，对于生活在社会群体中的松鼠猴来说，认知测试期间的隔离是导致注意力分散和不安行为的重要压力因素。松鼠猴可以准确地记住多达20个项目的清单，并建立长期的空间记忆。它们的信息保留期也与人类不相上下。尽管松鼠猴的学习速度比猕猴慢，但松鼠猴的长期记忆能力似乎与人类的记忆力相当。 结合他们成功完成反向学习任务的能力，他们是研究解剖学和记忆障碍的一个有价值的模型。

健康老龄化与神经病理学：

衰老被定义为生物体功能的逐渐改变，伴随着发生病理的风险增加。猕猴和松鼠猴的寿命分别为35-40岁和25-30岁，是老龄化研究中广泛使用的灵长类动物模型。这些衰老的猴子也存在人类健康衰老和神经退行性疾病所特有的一些神经病理变化，松鼠猴也存在与年龄相关的记忆任务缺陷。

老龄化：与人类认知能力下降类似，年老的松鼠猴的认知功能也受到影响。在两种选择的空间延迟反应任务中，年长的松鼠猴比年轻的动物犯更多的错误。然而，年龄较大的松鼠猴的准确度降低并不是因为记忆缺陷本身。事实上，年长的松鼠猴在学习和记忆任务方面的表现与年轻的动物相当。然而运动抑制任务对年长的松鼠猴更具挑战性。 这种下降与整体白质体积相关。皮质醇治疗也可以加剧老年松鼠猴的这种下降。这特别令人感兴趣的，因为随着年龄的增长，人类会发展出与认知障碍相关的内源性皮质醇增多症。因此，未来对老年松鼠猴的研究可以揭示衰老过程中发生的一连串事件，并有助于发现新的治疗目标。

阿尔茨海默病：估计每 15 名 65 岁以上的人中就有 1 人患有阿尔茨海默病。边缘系统中大量存在β-淀粉样肽（导致老年斑）和tau蛋白（导致神经原纤维缠结），这是人类阿尔茨海默病的一个决定性特征。然而，为这种疾病建立合适的动物模型具有挑战性，因为在这种病理学方面，似乎没有其他哺乳动物能与人类完全相提并论。例如，尽管松鼠猴β-淀粉样肽与人类相同，，但其沉积物 (Aβ) 在 13-14 岁左右以脑 β-淀粉样血管病 (CAA) 的形式优先影响毛细血管，而不是神经元。总之，松鼠猴自然会产生 β-淀粉样肽 (Aβ) 的沉积物，这是优于啮齿动物模型的一个优势。 然而，在松鼠猴中，沉积物会导致大脑 β-淀粉样血管病 (CAA) 而不是阿尔茨海默病。未来的遗传学研究可能会阐明导致松鼠猴成为阿尔茨海默病模型的神经退行性过程。 例如，松鼠猴和人类的淀粉样 β 蛋白前体 (βPP) 具有 99.5% 的相似性。βPP 基因中的这种核苷酸取代可能是人类阿尔茨海默病的一个原因。

帕金森：帕金森病的发病率估计约占70岁以上人口的1%。在非人灵长类动物中，MPTP是一种毒素，可破坏黑质神经元，导致帕金森病的神经化学、病理学和行为特征。在 MPTP 松鼠猴中，在注射毒素后的一天内，出现严重的帕金森症和严重的黑质神经元破坏。一周后，松鼠猴黑质多巴胺能神经元数量减少10%，一个月后，神经元丢失率高达40%。注射 MPTP 的松鼠猴会出现与帕金森病人类相似的运动异常，例如运动迟缓、僵硬和姿势异常，但可快速自发地恢复，防止该物种出现慢性运动症状。与人类一样，松鼠猴对左旋多巴治疗有积极反应，左旋多巴是治疗帕金森病的主要药物。除了黑质神经元丢失外，α-突触核蛋白在神经元组织中聚集并与其他蛋白结合形成路易小体。在MPTP注射毒性作用下幸存下来的松鼠猴的多巴胺能神经元显示出 α-突触核蛋白，尽管其遗传特征与人类略有不同。总之，松鼠猴的MPTP模型与人类帕金森病有许多相似之处。然而某些帕金森病患者的遗传密码不同（即α-突触核蛋白），这可能解释了松鼠猴症状的自发恢复，并导致未来治疗效果的差异。

中风：据估计，六分之一的人在一生中会患中风。中风是西方世界第二大死因。松鼠猴中风的实验性研究发现大脑中动脉闭塞，如果这种闭塞是永久性的，则会导致大脑出现大梗塞。在松鼠猴闭塞后的两小时内，脑血流不一定完全停止。 尽管如此，与正常流量相比，它下降到 80% 至 50% 的临界水平。在闭塞后三小时内恢复松鼠猴动脉中的血流可能允许可挽救的脑组织存活。这些结果表明，如果及时处理，缺血效应可能是可逆的，并改善无数中风幸存者的生活。松鼠猴模型也被用于研究运动行为的恢复。 结果表明，运动缺陷的程度和恢复所需的时间取决于损伤的大小。因此，松鼠猴中风模型允许根据病变大小和位置分离不同的行为恢复轨迹，并可能为康复提供信息。

结论：本文总结了有关松鼠猴大脑的现有文献，涉及其解剖结构、功能系统、行为、正常衰老和病理。松鼠猴还提供了与啮齿动物、猕猴和人类的解剖学、生理学和行为学知识的比较点。随着显微手术、工具微型化和开放科学等新方法的出现，松鼠猴将允许在标准手术/药理学和组织学之间进行先进的体内研究。活松鼠猴大脑的结构、行为和功能探索将为支持认知障碍及其自发或药理促进恢复的机制提供独特的途径。

原文出自：The squirrel monkey model in clinical neuroscience - ScienceDirect