根据美国疾病控制与预防中心发病率和死亡率周报（MMWR）报告，在应对奥密克戎时，第三针新冠mRNA疫苗的有效性迅速减弱。1月初，以色列开始向部分人群提供第四针疫苗加强针。为了有效应对变异毒株奥密克戎，中山大学附属第一医院研究团队开展了四剂灭活新冠疫苗的临床试验，试验表明反复接种疫苗并不是有效应对奥密克戎的有效措施。

近日，国内新冠疫情再度令人紧张，多个省市地区确诊病例仍在增加，主要涉及江苏、黑龙江、四川、云南、内蒙古、广东、辽宁等地。紧张的疫情形势让更多人做出了接种疫苗加强针的决定。但同时，也会有人怀疑：“第四针加强针真的有接种必要吗？”，“它能达到预期中的防护效果吗？”。来自中山大学的研究团队经过研究表明，接种疫苗后的免疫反应不可能无休止地提高，重复性接种新冠疫苗并不会一直增强免疫反应，反而会造成免疫应答向非RBD结构域转移。最终研究成果以“Four doses of the inactivated SARS-CoV-2 vaccine redistribute humoral immune responses away from the Receptor Binding Domain”为题，发表在预印本平台medRxiv上（图1）。

图1 研究成果（图源：medRxiv）

确实有研究表明，接种第三针新冠疫苗后，体液和细胞免疫反应都被提升到更高水平，从而为人们提供有效保护，可以应对包括德尔塔在内的新冠变异毒株。但是，2021年底出现的奥密克戎变体携带超过30种突变，呈现出逃避疫苗接种或自然感染建立的免疫反应的强大能力。尽管第三针疫苗诱导的抗体确实在一定程度上中和了抗体，但是其提供的保护并不周全，并且也在迅速减弱。因此，研究人员展开了相关临床试验，尝试弄清持续多次的接种疫苗是否可以为人体提供更高的保护效力。

在这项研究中，共有38名医护人员参与了临床试验。研究人员首先监测了38名受试者在接种第三针疫苗后体内的免疫反应，发现在接种第三针疫苗26周后，受试者体内针对奥密克戎的中和抗体滴度下降了53%。同时，在该时间点为38名医护人员接种第四针新冠疫苗。与接种第三针疫苗后的中和抗体滴度峰值相比，大部分受试者在接种第四针疫苗后的抗刺突蛋白抗体滴度峰值较低，而抗核衣壳抗体滴度峰值上升。这一变化趋势表明，在重复接种新冠疫苗后，免疫系统开始关注更具免疫优势的抗原，比如核衣壳（图2）。但是需要指出的是，针对核衣壳的体液免疫反应不太可能会介导有效的保护。

图2 体液免疫反应从刺突蛋白转变为核衣壳（图源：medRxiv）

在接种第四针之后，针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的中和抗体的诱导在下降（图3）。而已有研究表明，大多数针对奥密克戎的交叉中和抗体主要针对RBD，而不是刺突蛋白中的其他结构域，这说明第四针疫苗没有增强对奥密克戎的中和。

图3 刺突蛋白定向抗体反应从RBD转变为NTD（图源：medRxiv）

前三次疫苗接种使得RBD的中和抗体峰值逐步升高，而第四次疫苗接种后出现了显著变化，受体结合域的中和抗体峰值下降了18%，表明第三次接种疫苗引发的有效免疫反应抑制了第四次接种后对受体结合域的中和抗体的诱导（图4）。

图4 第三次疫苗接种引起的有效免疫反应抑制了第四次接种后RBD-Nabs的诱导（图源：medRxiv）

综上分析，第四针疫苗接种后，人体免疫系统对新冠病毒核衣壳（NP）蛋白和刺突蛋白N端结构域（NTD）的体液免疫反应增加，同时下调了对RBD的免疫反应。但是，增加对NP的免疫反应不具保护作用，同时增加对NTD的体液免疫反应无法有效中和奥密克戎变异毒株。因此，整体上说，接种第四针疫苗并没有显著增强应对奥密克戎的能力，反而有所下降。

因此，针对新冠病毒的免疫反应不会随着疫苗的反复接种而不断提升，多次接种疫苗也并不是应对奥密克戎的有效策略。而开发出具有不同抗原表位、能够有效诱导针对变异毒株的中和抗体的新型疫苗将是新冠疫苗增强针的未来方向。

参考资料：

[1]Wang J, Deng C, Liu M, et al. Four doses of the inactivated SARS-CoV-2 vaccine redistribute humoral immune responses away from the Receptor Binding Domain. doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.19.22271215