乳腺癌是全世界女性常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性身心健康。作为乳腺中最为恶性的亚型，三阴性乳腺癌由于缺乏特异的治疗靶标，化疗仍然是该类型肿瘤的主要治疗方式之一，而化疗耐药是乳腺癌治疗亟待解决的难题。近日，中国科学院昆明动物研究陈策实课题组在国际著名学术期刊《Oncogene》发表题为“STAMBPL1 promotes breast cancer cell resistance to cisplatin partially by stabilizing MKP-1 expression”的研究论文，发现去泛素化酶STAMBPL1通过去泛素化调控MKP-1磷酸酯酶从而稳定后者表达，导致乳腺癌细胞对铂类化疗药物的耐受。

丝裂酶原活化蛋白磷酸酶MKP-1在乳腺癌中存在高表达现象，并主要通过调控丝裂原活化蛋白激酶在乳腺癌进展中发挥重要作用，但其维持高表达的机制并不清楚。临床样本及数据库分析结果提示，在乳腺癌患者样本中STAMBPL1和MKP-1表达水平显著正相关。机制研究发现，STAMBPL1并不显著影响MKP-1的转录表达，而是通过与MKP-1蛋白相互作用，下调MKP-1泛素化水平，抑制MKP-1泛素化降解从而稳定其蛋白表达。进一步的机制探索显示，STAMBPL1/MKP-1过表达会抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化和活性，从而抑制化疗药物顺铂引起的细胞凋亡和生存。总的来说，该研究表明STAMBPL1通过去泛素化调控MKP-1稳定其蛋白表达，进而抑制JNK凋亡信号通路活化，导致对化疗药物耐药；STAMBPL1-MKP-1-JNK信号通路为乳腺癌耐药的治疗提供了潜在的临床诊治靶点。

中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学课题组刘蓉研究员、已毕业的硕士研究生杨光玺、鲍敏为该论文的共同第一作者，中科院昆明动物所陈策实研究员、刘蓉研究员和广东医科大学附属医院黄剑教授为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省创新团队等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41388-022-02252-7