人物简介: 

威廉·欧内斯特·卡斯尔（William Ernest Castle）

1867年10月25日生于美国俄亥俄州亚历山大的一个农场家庭。他是美国本土培养的第一代生物学家之一（正当全球科技重心从欧洲向美国转移时）。

卡斯尔早期的兴趣点是植物学，来到哈佛大学后开始对动物学产生了兴趣，并因在学术上取得了非常优异的成绩而被任命为达文波特（Charles B. Davenport）的动物学实验助理。这个工作也帮助他在1895年完成了有关海鞘发育的研究，并顺利地拿到了博士学位。获得博士学位后的几年，他的兴趣仍然在无脊椎动物的发育上。

1900年，孟德尔关于遗传学的论文被重新发现后，卡斯尔和达文波特都对遗传学产生了浓厚的兴趣。达文波特的兴趣点是遗传与（人类）优生学的关系，而卡斯尔的兴趣点则是希望用遗传学来解释演化的机制，并为农牧业育种提供有效的解决方案。

同许多第一代美国孟德尔遗传学家一样，卡斯尔认为“遗传学仅仅是演化的一个分支”，这一点在他1916年编写的教科书《遗传学与优生学》中有明确的表述。

其后几年，达文波特逐渐转向了科研管理，并成为卡内基基金的实际控制人。1904年，达文波特离开哈佛来到冷泉港的演化实验站做主任。对管理毫无兴趣的卡斯尔接替了达文波特在哈佛的位置，并开始以大鼠、豚鼠、兔子和小鼠为实验对象开展遗传学研究。

提到遗传学，我们就不得不先介绍一下它的创立者——孟德尔。

这个超越时代的天才在1865年通过豌豆杂交实验发现了遗传法则，但其研究结果却并没有被科学界的“主流”所接受，其论文也躺在欧洲各大图书馆内接受灰尘的洗礼。

几乎就在拉斯洛普创建格兰比小鼠庄园开展宠物鼠养殖的同时，已经尘封了35年的孟德尔的遗传学论文也被欧洲的三位生物学家同时重新发现了，并就此在欧美传播开来。

孟德尔对遗传的解释也很快被以贝特森和摩尔根等为首的科学家所接受。在孟德尔的工作被重新发现后，科学界最为关注的问题很快就转向了他所阐明的遗传法则是否具有普遍适用性，尤其是否适用于哺乳动物和人类（人类或智人是一种“特殊”哺乳动物）。

与早期的遗传学家一样，卡斯尔也对孟德尔的工作持怀疑态度，并提出了诸多疑问，主要包括：

01、它是否具有普适性？

02、是否适用于所有物种和所有不连续性状（性状对比鲜明，多数为单基因控制的质量性状，如毛色中的白化和有色）和连续性状（多为数量性状，往往为多基因所控制，如身高和体型等）？

03、中间性状和混合性状如何用孟德尔法则来解释？

1907年，卡斯尔用豚鼠和兔子的毛色性状完成了具有里程碑意义的遗传学研究，并证明它们严格按照孟德尔法则遗传。但他却仍坚持认为“对比鲜明的孟德尔性状之间发生永久性的融合还是可能的（或者是存在中间体的）。”

此后，从1907到1914年间，他的大部分科研工作都是在尝试证明选择在性状改变或性状融合过程中所发挥的作用。

由此可以看出，卡斯尔对遗传学的兴趣是演化导向的。因此，他喜欢使用半驯化的哺乳动物做研究。或许他潜意识里认为半驯化的哺乳动物所携带的性状（表型）多处在人工选择的中间阶段（还没有完全固定下来），更容易找出性状的中间态。

这一偏好也促使身在哈佛大学动物系的他没有选择常见的猫、狗等宠物和猪、马、牛、羊等家畜，而选择了豚鼠和兔子来开始他的遗传学研究。

在染色体遗传理论创立者摩尔根抛出“遗传问题已经解决了”这一观点的时候，卡斯尔却不这么认为，他说：“我们对遗传的了解并没有为演化的发生提供任何线索。”他甚至认为摩尔根的染色体理论也需要在各种不同生物中得到验证后，其假说才能成立。

为了回答这些疑问和解释演化发生的机制问题，他认为需要使用多种动物同步开展遗传学实验。宠物小鼠因为生长繁殖迅速，加之有显而易见的毛色表型，自然而然地进入了卡斯尔的视线。

但早在卡斯尔开展小鼠遗传学研究之前，法国生物学家吕西安·库诺（Lucien Cuenot）已于1902年首先证明了小鼠的白化和有色、黄色和黑色性状符合孟德尔遗传法则。

库诺的工作中，显性的黄色性状（基因型为纯合的Ay/Ay或杂合的Ay/a）和隐性的黑色性状（基因型为纯合a/a））杂合子小鼠（基因型杂合的Ay/a）自交后代中，黄色个体（理论上是由1/3的Ay/Ay加上2/3的Ay/a组成）与黑色个体（理论上1/3的a/a）的个数分别为263只和100只。

库诺据此认为小鼠的毛色性状遗传符合孟德尔法则。但263：100显然与孟德尔法则中杂合子自交后代显性性状和隐性性状分离比为3：1这一数值相去甚远。

此后，已经从哈佛主校区动物系搬到布西生物技术研究所的卡斯尔和他的学生利特尔也以宠物小鼠为对象，验证了9个毛色位点符合孟德尔遗传法则。同时，他们的工作还发现库诺工作中子代分离比例偏离孟德尔分离比（3：1）源自于显性纯合子（黄色，基因型为Ay/Ay）胚胎致死。

卡斯尔和利特尔的研究证明：在库诺工作中所用的黄色杂合子小鼠自交后，后代黄色个体与黑色个体分离比例低于3：1的原因是缺失了预期的黄色纯合子（Ay/Ay）。这些纯合子虽然已经形成，但却没有发育，即在胚胎期就已经死亡。

因此，它们自交后，理论上子代黄色个体与黑色个体的比值是2：1，而非3：1。这个工作首次在哺乳动物中提出了遗传致死现象，即个体因遗传原因导致出生前或出生后的死亡现象，而这一现象很快又在其他类型的小鼠遗传学研究中被观察到。例如斑点毛色遗传的显性纯合子个体出生后会产生一种贫血症，从而削弱了携带者的竞争力（体力），使它们因无法获得充足的母乳而死亡。

虽然卡斯尔利用小鼠毛色遗传有一次验证了孟德尔遗传法则的准确性，但小鼠却并非他的最爱。卡斯尔对使用小鼠之外的其它哺乳动物，尤其是大鼠开展研究更具热情。例如，1907-1919年间，他曾连续繁育超过5000只以上的黑头巾大鼠（Long Evans Rat）用来研究遗传性状的可变调控问题。1920年后卡斯尔的主要科研兴趣是用大鼠来研究体型的遗传因素。由此可以看出，大鼠或许才是卡斯尔最喜欢的动物。

尽管小鼠不是卡斯尔的最爱，但他却是第一个系统地将小鼠等众多哺乳动物引入到实验室的科学家。从此让小鼠在宠物身份之外又多了一个角色——科学家开展遗传学试验所选物种中的一员。

但此时的小鼠不仅没有表现出比其它哺乳动物更为科学工作者所钟爱的任何特性和优势，甚至还远不如豚鼠、大鼠和兔子等动物受欢迎，能否在实验室生存下来仍未可知。而在哈佛动物系空间有限和资源不足的条件下，将小鼠引入实验室的卡斯尔还面临着如何寻找支持和扩大空间以继续其动物遗传学研究的困境。

参考文献

1. William Ernest Castle 1867—1962 A Biographical Memoir by L. C. Dunn (1965) .

2. 方舟子 《孟德尔的幸与不幸》

3.KA Rader（1998） "The Mouse People": Murine genetics work at the Bussey Institution, 1909-1936.

4.Castle WE and Little CC. On a modified mendelian ratio among yellow mice. Science. 1910 Dec 16; 32 (833): 868-70.