从感染HDV的土拨鼠体内分离含有HDV病毒颗粒的血清，然后采用腹腔或尾静脉注射感染成年的CB17或严重免疫缺陷的CB17-SCID小鼠，可以用Northern blotting检测到小鼠肝内病毒RNA和RNA互补链的存在，并可用免疫组化检测到病毒抗原在肝细胞核中的存在，这些表明HDV可以感染小鼠，并能够在小鼠体内复制。然而，在感染后的10～20天，病毒开始被清除。在CB17-SCID小鼠中，半数病毒被清除的时间大约是3天，这表明病毒的清除不依赖于T细胞或B细胞免疫反应。并且，并没有发现病毒在细胞之间传递的证据，对这种结果的一个可能解释是，HDV对肝细胞的侵染直接导致细胞病变。同时，该结果意味着HDV在人体内的慢性感染依赖于病毒在肝内的蔓延。此外，在体内，没有辅助病毒的条件下，HDV不能单独引发慢性感染。

关于小鼠能感染HDV的报道并不多见。并且，与土拨鼠模型相比，小鼠感染HDV后，病毒在动物体内存活的时间较短，与临床上感染特征差异较大。因此，HDV感染小鼠后，若能发展为慢性感染，方能作为一个有效的模型使用。