人ATP13A2（PARK9）编码1180个氨基酸，属于跨膜p5型ATP酶家族，P型ATP酶是一个大的蛋白质家族，存在于原核生物和真核生物中。其在体内表达广泛，而且高度表达在大脑中。正常ATP13A2定位于溶酶体、内小体和多泡体，并参与多种阳离子（如锰离子、锌离子等）的跨膜转运，还可以抑制α-synuclein毒性，保护细胞免受锰的毒害。 

图1. ATP13A2基因相关信息 

在ATP13A2上的许多突变都会导致早发性帕金森病。目前研究比较多的是第24号外显子（c.G2629A），其纯合子突变会导致蛋白（p.G877R）错义突变；另外还有F182L、G877R和G504R等，其中对G877R和G504R的研究比较多。

图2. ATP13A2基因上临床突变的 

Kufor-Rakeb综合征（KRS）作为左旋多巴反应性帕金森病，是一种早发性帕金森病，也是一种罕见的常染色体隐性遗传的神经系统疾病。其特点是青少年期常染色体隐性黑质纹状体苍白球椎体神经变性。KRS具有帕金森病的临床特征以及痉挛、核上性视上性麻痹和认知能力下降。患者平均发病年龄为11±1，且表现出运动缓慢、笨拙、平衡障碍、语言不清和垂直凝视受限或麻痹等锥体外系受累的迹象，以及弥漫性脑和小脑萎缩。部分患者会发生全身性强直性阵挛性癫痫。

ATP13A2在人脑中普遍表达，但在不同脑区上，黑质区表达最强。在帕金森患者黑质多巴胺能神经元中发现ATP13A2基因mRNA水平较正常对照着约高10倍。

图3. ATP13A2基因异常引起的相关疾病 

相关小鼠模型有9种，且有些模型的构建方式是重复的，具体信息可以从RDDC官网中获取（https://rddc.tsinghua-gd.org/search?type=model&query=ATP13A2） 

在该模型中，研究人员首先使用在鼠的外显子3和4之间插入筛选元件，并在外显子2和3两侧插入loxp序列，构建出flox小鼠后再和Cre小鼠互配删去第二、三号外显子，删去之后会在4号外显子的位置发出提前终止信号。 

图4. ATP13A2敲除小鼠的构建策略^[3] 

研究人员发现ATP13A2的缺失会导致特定蛋白的运输缺陷，并且该蛋白缺失的小鼠会出现与年龄相关的运动功能障碍，还会出现一些神经病理学变化，包括神经胶质增生、泛素化蛋白聚集体的累积、脂褐质沉积和内溶酶体异常的表型。

小鼠ATP13A2功能丧失所导致的帕金森表型具有重要临床意义，对该基因的深入研究有助于探讨该基因导致的帕金森的分子机制，同时亦可用于疾病治疗新方法的研究。 

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