Leber遗传性视神经病变(LHON)——不在染色体上的遗传性疾病

来源:赛业生物 发布时间:2022年09月09日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章

疾病概述

谈到遗传性疾病,一般首先要了解这个突变所在的基因位于哪一条染色体上。但今天我们要说的这个遗传性疾病非常特殊,它的基因并不位于我们23对染色体中的任何一条上。在我们的细胞中除了染色体携带遗传信息外,还有一个重要的细胞器也携带着部分的遗传信息那就是——线粒体,导致Leber遗传性视神经病变发生的DNA突变就是位于线粒体DNA(mtDNA)上。 

在受精过程中,精子仅将属于它的核DNA释放到卵细胞中,而其他部分则被卵细胞拒之门外。因此所有mtDNA突变造成的疾病都具有母系遗传的特点。 

Leber遗传性视神经病变

图1 母系遗传特点 

Leber遗传性视神经病变(Leber Hereditary Optic Neuropathy;LHON)是由线粒体DNA突变所引起的主要累及眼底,属于一种母系遗传性的视神经退行性变病变。该疾病最早被报道于1858年,并于1871年以第一个描述其临床特征的德国学者Leber名字命名,目前已注册于中国国家第一批罕见病目录疾病NO.62。LHON较为罕见,存在外显不全的特点,线粒体基因突变携带者可能不发病。LHON男女患者比例大致为5:1,有明显的男性多发趋向,发病年龄通常为15~35岁[1]。 

病因和流行病学

常见的LHON线粒体原发突变位点为11778G>A、3460G>A 和 14484T>C,上述三个基因突变位点占所有LHON突变位点的 90%以上。上述突变可影响线粒体呼吸链复合体I的正常功能,导致线粒体ATP合成减少及活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)产生增多,引起神经节细胞的凋亡。除上述原发位点,至今已发现50多个线粒体DNA上的继发突变位点,不同基因,不同突变的外显率、病情严重程度各不相同。除线粒体DNA突变外,核基因突变、环境因素和线粒体单倍型均可能导致疾病产生。

Leber遗传性视神经病变

图2 线粒体和mtDNA 

该疾病在东北英格兰地区的患病率为1/27000,而在一个以欧洲人群为基础的研究中,该病的患病率为1/45000。在亚洲区约1.18/10000的发病率,原发突变位点m.11778G>A突变率约占87%-92.9%,而中国这一突变率约90%。换言之,中国大约有15万例原发突变位点m.11778G>A突变而发病的LHON患者[2]。 

临床表现

主要症状为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降,双眼发作间隔一般为数周到数月。眼底检查在疾病早期表现为视盘充血水肿、视盘旁毛细血管迂曲扩张,疾病后期视盘水肿和毛细血管扩张消退,最终视盘颞侧或全部呈萎缩性改变。多数LHON病人只存在眼部表现,少数可合并全身其他系统症状如智力障碍、癫痫、听力障碍、肌张力障碍等。 

通过评估不同阶段光相干断层扫描的影像特征,结合病史、最佳矫正视力、视野等视功能指标,欧洲和北美的专家组重新定义了LHON的临床分期:无症状期(突变携带者)、亚急性期(病程<6个月)、动态期(病程6~12个月)、慢性期(病程>12个月)。新的临床分期将病程在1年以内的患者细分为亚急性期和动态期,可以更好地描述LHON患者在不同阶段病情的变化[3]。无症状期患者(突变携带者)眼科检查可无异常,亦可出现眼底改变(如视盘充血、毛细血管扩张)及OCT改变(如下方和颞侧神经纤维层增厚)。临床症状出现6个月以内为亚急性期,此期患者视力迅速下降,至4~6个月时视力开始稳定,视野检查可见中心暗点且逐渐进展扩大,患者通常在此期就诊。自出现临床症状6个月到1年间为动态期,此期视力可无明显变化,但视野和OCT检查显示损害仍在进展,通常在症状出现1年左右停止进展,到达疾病平台期。自出现临床症状1年后称为慢性期。除上述典型的临床分期外,还存在缓慢进展型、儿童起病型、晚发型等疾病亚型[4]。 

Leber遗传性视神经病变

 

图3 LHON 患者的眼底情况分析 (A)一例患者眼底照相(正常视盘);(B)一例患者眼底照相(视盘充血水肿);(C)一例患者眼底照相(颞侧视盘苍白);(D)一例患者眼底照相(视盘苍白);(E)亚急性期 LHON 患者视盘情况分布;(F)动态期 LHON 患者视盘情况分布;(G)慢性期 LHON 患者视盘情况分布[3] 

辅助检查

1. 视觉诱发电位(visualevokedpotential,VEP)LHON患者早期视觉诱发电位无明显改变,后期可有潜伏期延迟及振幅下降。 

2. 眼底荧光血管造影(fundusfluoresceinangiography,FFA)检查在本病的诊断中具有重要作用,急性期视盘充血,周围毛细血管扩张、迂曲,神经纤维层肿胀,但眼底荧光血管造影检查无荧光素渗漏;慢性期则视盘色淡或苍白,晚期视神经萎缩[5]。 

Leber遗传性视神经病变

图4 LHON急性期FFA。视盘及盘周未见荧光素渗漏[4] 

3.光学相干断层扫描(Opticalcoherencetomography,OCT)OCT检查能显示LHON各期患者的视网膜神经纤维层(retinalnervefiberlayer,RNFL)厚度。有研究显示,未发病LHON患者RNFL厚度较对照组薄。在LHON患者发病早期会出现RNFL厚度增厚的现象,而进入晚期后LHON患者RNFL厚度则明显变薄,颞侧神经纤维最先受累且受累程度最严重,部分鼻侧纤维即使在疾病晚期也似乎未受影响,男性视神经纤维弥漫性损伤比女性明显。在晚期有视力恢复患者中,可能保留部分RNFL厚度。 

4. 视野(visual field,VF)LHON患者视野检查通常表现为中心暗点或旁中心暗点,随病情进展,视野缺损扩展至周边[6]。 

5.共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)视神经MRI表现尚无定论,偶见视束及外侧膝状体T2髙信号以及视神经、视交叉强化。合并其他神经系统表现者需行头颅影像学检查。部分患者出现类似于多发性硬化的白质病变,亦可表现为非特异性的白质改变[7]

Baidu
map