摘要：精神分裂症患者通常在诊断前经历前驱期。由于缺乏显著的治疗改善，人们最近开始关注在早期阶段进行干预的可能性，以延缓或减轻症状的严重程度，甚至预防发病。不幸的是，迄今为止的20多个干预试验在预防精神分裂症患者的发病或改善其长期预后方面均未取得成功。一个原因可能是有效干预必须针对的生物途径不是静态的。前驱期通常发生在青春期晚期，许多大脑回路和结构在此期间仍在成熟。目前深入了解哪些回路/过程和大脑结构仍在成熟以及哪些过程推动了向精神分裂症的转变，将使我们更好地开发预防干预措施。在此我们的任务是描述如何建构一个合适的动物模型来研究和潜在地干预这些过程。这种模型将允许对定义精神分裂症前驱症状的进行性神经生物学的细胞和分子基质进行深入分析并有望为潜在的预防目标提供有价值的见解。

关键词：动物模型   青少年  前驱期   精神分裂症   风险

在过去的几十年里，精神分裂症诊断前前驱期的存在已被阐明。虽然“前驱期”一词回顾性地应用于最终转变为精神分裂症的患者，但临床工具可以识别可能处于该前驱期的人。这些工具包括评估精神分裂症症状减轻的的表现，当满足阈值标准时，称为高危精神状态 (ARMS)，和/或确定精神分裂症家族史以及功能衰退。ARMS受试者通常在青春期晚期/成年早期确定，约15%至30%的人会转变为精神分裂症。不幸的是，许多精神分裂症患者尽管接受了抗精神病药物治疗，但仍有长期残疾，这也会导致严重的代谢和运动相关副作用。防止从前驱症状转变为精神分裂症的干预措施将代表治疗这种使人衰弱的疾病的重要一步。

为什么需要与精神分裂症前驱症相关的动物模型？

抗精神病药通常可有效减轻大部分已确诊为精神分裂症的患者的精神病症状。这些药物也在高危受试者中进行了试验； 然而，他们最终未能成功预防疾病发作。精神分裂症的动物模型可以评估疾病进程，需要了解从健康路径大脑成熟向功能障碍的轨迹偏离。前驱症状的动物模型还允许对新型预防性疗法进行快速试验。 鉴于转化效率较低（15%–30%），此类试验在 ARMS 受试者中尤其困难。

图1、精神分裂症相关神经生物学系统的成熟。实线表示健康人的正常成熟模式。虚线表示精神分裂症患者的研究结果。实心圆圈表明，已在前驱症状患者或慢性精神分裂症患者中获得证据。空心圆圈表示仅在慢性精神分裂症患者中获得的数据，因此，前驱功能障碍只是假设。

如何构建与前驱症状相关的动物模型？Kapur 及其同事认为，精神分裂症前驱症状的动物模型应该 1）“包含在一个能够显示类似于精神分裂症的成熟表型的模型中，2）体现随时间的进展，3）显示病理生理学的分级而不是 而不是全/无表型结果，4）如果没有干预，会导致类似于成熟表型的异常。”虽然与精神分裂症相关的症状出现在成人中，但最近的证据表明，行为和神经生物学功能障碍表现出从青春期后期开始的进行性发作。建议在上述标准之外增加一个标准；在前驱症状模型中，还必须在青春期对动物进行评估，此时与精神分裂症相关的表型可能明显减弱。

动物模型可以重现从前驱症状到精神分裂症的神经发育过程吗？随着人类大脑在青春期的成熟，它会经历体积变化、持续的突触成熟以及大脑区域之间功能连接的变化。包括多巴胺、谷氨酸和GABA在内的关键神经递质及其受体也发生了变化。睾酮和雌激素等类固醇也会调节青少年的大脑发育。啮齿类动物经历了类似的行为、神经化学和激素成熟轨迹。虽然时间因物种、性别和品系而异，但啮齿动物的青春期大约从出生后第 28 天到 第56天。这种保守的发育轨迹允许使用啮齿类动物绘制青少年早期神经发育暴露的表型。虽然不可能在动物身上模拟精神分裂症的复杂性，但可以评估类似的行为表型。当前的前驱症状模型可分为两大类。第一组模型是专门设计用于复制前驱症状神经生物学方面（特别是多巴胺能功能障碍方面）的模型。第二组模型是基于环境风险因素或基因变异的模型。这些模型已在啮齿类动物青春期（P28–P56）内重新检查，以评估行为或神经生物学表型的进展性发病。

前驱期的神经生物学异常：多巴胺：正电子发射断层扫描神经成像研究表明，慢性精神分裂症患者背侧纹状体多巴胺合成能力显著增强。在进展为精神分裂症的高危患者中，纹状体多巴胺过多症也很明显。纵向正电子发射断层扫描成像表明，这种多巴胺能异常的程度随着症状的恶化而增加，这表明这可能是药物干预的目标。多巴胺能系统在青春期也经历了实质性的改善；从婴儿期到成年期，大脑中的多巴胺水平增加，多巴胺受体水平似乎在青春期中期达到峰值，然后下降到成年水平。

前驱期多巴胺能异常的模型：在安非他明致敏模型中，成年动物接受递增剂量的安非他明，然后在停药后接受安非他明激发，导致精神分裂症相关的高多巴胺能。在某些注射中Tenn等人通过用生理盐水代替安非他明（仅诱导部分致敏）来适应该模型，以反映多巴胺能功能障碍的降低或前驱水平。该模型旨在复制减弱的表型特征，而不是前驱症状的神经生物学特征，因为安非他明将纹状体多巴胺提升到非生理水平。精神分裂症的多巴胺 D2 受体 (D2R) 过表达模型以转基因方式增加纹状体中的 D2R 密度。尽管 D2R 密度增加并不是精神分裂症的主要发现，但该模型复制了纹状体多巴胺能传递增加，这是精神分裂症前驱症的关键组成部分。成年D2R过度表达小鼠表现出许多认知症状表型，而幼年D2R过度表达小鼠表现出社交障碍。这些发现支持了皮层功能障碍（导致精神分裂症的认知和阴性症状）可能继发于纹状体高多巴胺能的理论。前驱期精神分裂症中增强的多巴胺 (EDiPS) 是 Petty 等人描述的模型。该模型使用转基因增加青春期大鼠背侧纹状体（P35）中的多巴胺合成酶。成年动物在该区域表现出安非他明诱导的多巴胺释放增加，反映了突触前背侧纹状体多巴胺能异常在前驱期的明显表现。成年EDiPS动物也表现出安非他明诱导的过度运动和脉冲前抑制（PPI）缺陷增加。当从少年到成年纵向评估时，这些行为表现出进行性发作，类似于在前驱患者中看到的症状进展。这个模型现在可以用来阐明青春期多巴胺合成和释放增加的下游效应。

精神分裂症动物模型中的多巴胺能功能障碍：使用母体免疫激活（MIA）、新生儿内嗅皮质或内侧前额叶皮质（mPFC）脑损伤、产前和产后应激、基因操作和妊娠期MAM模型的研究评估了成年和幼年动物的多巴胺能功能障碍。在背侧纹状体中，暴露于 MIA 和新生儿损伤的动物在基线和钾诱导的多巴胺释放后表现出细胞外多巴胺水平增加，以及成年多巴胺 D1 和 D2 样受体数量增加，幼年 除外（与年龄匹配的对照动物相比）。在幼年MIA暴露、新生儿损伤和产前应激动物中，伏隔核（NAc）的发现各不相同，细胞外和组织匀浆多巴胺水平增加、减少或不变。然而，当评估成年人时，与成年对照动物相比，NAc 中的基线（组织匀浆）和安非他明诱导的多巴胺水平几乎普遍升高。在幼年暴露于MIA和新生损伤动物的NAc中，多巴胺转运体水平下调，但在成年后恢复到对照水平。与背侧纹状体一样，NAc中的D1和D2受体与对照组动物相比通常没有改变，而与对照组相比，成年期NAc中的D1和D2受体增加。与背侧纹状体一样，NAc中的D1和D2受体与对照组动物相比通常没有改变，而与对照成年人相比，成年期动物NAc中的D1和D2受体增加。在PFC中，新生损伤和转基因动物的多巴胺水平在青少年中没有改变（与年龄匹配的对照动物相比）。然而，与纹状体的发现相反，这些模型中成年动物的PFC多巴胺减少。一个例外是PFC损伤模型，与年龄匹配的无损伤对照动物相比，P30、P45和P60的多巴胺水平降低。最后，在MAM模型中，幼年动物腹侧被盖区的多巴胺神经元活动正常（与年龄匹配的对照动物相比），但成年后增加。

谷氨酸/谷氨酰胺：质子磁共振波谱（1H-MRS）研究显示精神分裂症患者纹状体和内侧颞叶中谷氨酸和/或其前体谷氨酰胺水平升高，尽管这些发现可能受到治疗和/或病程的影响。与未转为精神分裂症的ARMS受试者和健康对照受试者相比，转为精神分裂症的ARMS受试者背部纹状体和海马中的谷氨酸水平升高。据我们所知，尚未有研究对ARMS患者进行纵向1H-MRS检查。在前驱症状的临床前模型中也检查了谷氨酸能异常。一项使用纵向1H-MRS的研究发现，在任何年龄的PFC中，暴露于MIA的后代和对照动物之间的谷氨酸或谷氨酰胺（谷氨酸+谷氨酰胺）水平没有差异。与年龄匹配的对照动物相比，在幼年未暴露于 MIA 的的成年 PFC 中观察到 NMDA 受体亚基的上调。此外，与未损伤的、年龄匹配的对照动物相比，在成年的 PFC 中观察到 NMDA 介导的锥体细胞兴奋增加，但在幼年的新生儿损伤动物中没有观察到。这些发现可能反映了NMDA信号代偿性上调的尝试，这与精神分裂症患者中NMDA受体功能低下的现象一致。

慢性精神分裂症患者的神经化学异常可能与前驱症状有关：一些细胞和分子因素只能在死后组织中进行评估，迄今为止，这些组织主要来自慢性精神分裂症患者。 然而，从健康人（和健康啮齿动物）获得的证据表明，神经递质系统在青春期经历了重塑。 因此，慢性精神分裂症患者明显的功能障碍可能起源于前驱期。小白蛋白（PV）中间神经元是一类重要的GABA能（γ-氨基丁酸能）中间神经元，调节皮质功能。PV中间神经元密度降低是精神分裂症患者最容易复制的皮质细胞异常之一。由于PV中间神经元的数量在出生后早期增加，并且PV中间神经元的放电特性在成年后继续成熟，这种细胞异常可能起源于前驱症状。动物模型已经被用来探索这种可能性。在MAM、产前MK-801（地唑西平）和新生儿MK-801模型中，发现幼年和成年期（相对于年龄匹配的对照动物）海马和PFC中的PV+细胞数量和PV蛋白丰度均减少。鉴于这些中间神经元对正常大脑发育的关键作用，PV系统的早期变化可能导致前驱症状中明显的下游神经生物学和结构异常。

免疫反应：越来越多的证据表明，神经炎症升高是慢性精神分裂症的一个特征。然而，关于ARMS受试者的小胶质细胞活性（神经炎症的标志物）是否增加，神经影像学研究中有相互矛盾的证据。由于体内使用的神经成像示踪剂的潜在局限性，这一问题变得更加复杂。在临床前研究中，对幼年和成年动物的免疫因子进行了评估，主要是对暴露于MIA的后代。这些研究发现，与年龄匹配的对照动物相比，幼年和成年动物的整个大脑，特别是海马（mPFC）和纹状体中的小胶质细胞激活增加。在幼年和成年MIA暴露动物的大脑中也发现了促炎细胞因子水平的改变。由于MIA模型特异性地诱导炎症反应，在不针对免疫系统的模型中进行的研究将为神经炎症异常在精神分裂症前驱症状中的中心地位提供更有力的证据。在成年期的许多动物模型中也发现了与神经炎症相关的氧化应激。据我们所知，在这些模型中，氧化应激对幼年动物的影响尚未得到评估。

前驱症状的进展：在精神病症状减弱之前，前驱症状患者的认知和阴性症状减弱通常很明显。在受试者满足ARMS标准之前，阳性症状通常不存在或很少。这种模式也在临床前模型中观察到；当在青春期前或青春期周围阶段进行评估时，与精神病相关的表型通常缺失（或减弱），直到成年才出现。这种趋同模式表明了两种潜在的机制。首先，早期的不良暴露可能会造成一些隐藏的损伤或连接不良，青少年的可塑性大脑可以对此进行补偿。

与前驱症状相关的动物模型概述：前驱症状模型的一个共同发现是多巴胺能功能障碍的证据，这种功能障碍通常在成年动物中很明显，但在幼年动物中不明显。这一强有力的发现与患者青春期后出现的阳性症状一致，这些症状被认为是由多巴胺能功能障碍介导的。即在较少的模型中对这些因素进行了研究。显然，有必要进行进一步研究，以确定皮质下多巴胺系统的严重缺陷如何与其他大脑区域和神经递质相互作用。所有精神分裂症临床前模型的普遍局限性是难以评估啮齿动物的阳性症状表型。目前的测试可能无法准确反映精神分裂症阳性症状背后的神经生物学。新的信号检测测试可以更有效地评估啮齿类动物的精神病。流行病学研究表明，精神分裂症的患病率具有性别差异，男女比例约为 3:2。 男性的平均发病年龄也较早。随着性别的不同，成熟期事件发生变化的后果不同。发现表明，前驱症状的神经生物学和病程也可能具有性别特异性。

结论：现在需要一个定义明确的精神分裂症前驱症状的临床前模型来跟踪疾病进程，了解转变背后的神经生物学和回路并试验潜在的预防措施。此外，这样的模型可能会为当前棘手的问题提供答案，例如：为什么阴性和认知症状先于前驱症状的亚急性精神病症状？男性和女性前驱发作时间差异的神经生物学基础是什么？哪些生物标志物可以预测这种转变？是否存在可以延迟症状发作、减轻症状严重程度或最终阻止向与精神分裂症相关的神经生物学和行为表型转变的药物或生物活性分子？

图2、精神分裂症前驱症状理想模型综述。

原文出自：Animal Models of Relevance to the Schizophrenia Prodrome - ScienceDirect