图1 ALS的遗传性病因 

在以上致病基因中，要数SOD1的研究最深入，相关的药物研究也最多。研究表明，突变SOD1蛋白的神经毒性是由于其异常聚集在线粒体等细胞器表面并与之结合，影响细胞器功能，或是突变蛋白异常积聚物而产生的。 

目前已有多种基因疗法，比如Ionis公司的Tofersen通过ASO靶向降低突变基因表达治疗疾病，尽管近期公布III期临床试验失败；Alnylam公司的ALN SOD是通过siRNA靶向降低突变基因表达治疗疾病，正处于临床前；当然还有不少小分子药和单克隆抗体药。在相关临床前实验中，使用最多的疾病模型是SOD1-G93A^[3]，该模型表达携带G93A突变的人SOD1。 

赛业生物的SOD1-G93A小鼠表型良好且稳定，具备下游神经行为学实验的检测能力，并已为不少客户用于开展临床前动物模型实验。 

C9ORF72作为已知ALS致病基因中突变占比最多的基因（40%FALS, 75%SALS），近年来研究火热，成为下一个有望治疗ALS疾病的药物靶点，针对C9ORF72的临床药物数量仅次于SOD1。此外，C9ORF72基因这种异常扩增突变，除了会导致渐冻症的发生，它还是额颞叶痴呆（FTD）的重要致病因素，约占额颞叶痴呆的25%。C9ORF72(C9)基因第一个内含子中的GGGGCC（G4C2）六核苷酸重复序列扩增（HRE）是ALS和FTD最常见的遗传性因素，正常人少于30次重复，而患者大约有700到1600个重复的GGGGCC序列。 

目前相关模型以TG为主，特别是C9BAC转基因小鼠在临床前动物实验中使用最多，Wave Life Sciences公司处于临床1/2期的ASO药物WVE-004通过靶向C9ORF72基因中SS1b（剪切位点1b），可以有效降低C9ORF72中V3的转录（具有细胞毒性的二肽重复序列蛋白）。 

FUS是一个多功能的DNA/RNA结合蛋白，主要定位于细胞核，在RNA的转录、RNA的剪接和microRNA的加工等过程中发挥重要作用。大多数FUS突变影响C端核定位信号，导致大量FUS颗粒蛋白滞留胞浆产生细胞毒性。文献中有大量TG和MT模型，均出现ALS相关表型。Ionis公司的ASO药物ION363，在P517L和Δ14小鼠的实验结果证明，ION363可以降低小鼠体内突变型FUS蛋白表达^[4]。 

用人类基因替换小鼠基因组有利于产生更准确的人类疾病表型，为此，赛业生物可以为广大科研及药企客户提供FUS全人源化及在全人源化基础上的热门点突变小鼠，为临床前研究效率的提高助力。 

TDP-43是一种由TARDBP基因编码的蛋白，约95%的ALS病例和约50%的FTD具有含TDP-43的神经元胞质内含物，TDP43与蛋白质异常聚积，并且细胞质的错误定位是ALS的重要病理标志。虽然TARDBP基因突变可导致蛋白质折叠错误，但大多数患者并没有TARDBP的任何突变，TARDBP基因的突变只约占FALS的4%和SALS的1%，有学者认为发现TARDBP突变决定疾病的发生但似乎不参与疾病进展。TDP-43是正常骨骼肌形成的一种必需蛋白，且参与RNA代谢的几个步骤，例如：转录、翻译、mRNA运输、mRNA稳定、微RNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）处理等。大多数ALS相关突变出现在TARDBP基因的外显子6中，最常见的错义突变是A382T和M337V。文献中MT小鼠的发病时间较晚^[5]，故大多数实验使用TG模型，相比于MT小鼠表型更加接近与患者。基因靶向TARDBP的相关药物大部分处于临床前，主要以单克隆抗体药物为主。 

基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物可以提供TARDBP全人源化小鼠及在全人源化基础上的热门点突变小鼠，满足广大科研及药企客户关于药效学等实验需求。