BALB/c-hTIGIT 

品系名称：BALB/cJGpt-Tigit ^{em1Cin(hTIGIT)}/Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T003365

背景：BALB/cJGpt

品系描述

TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain), 是一个Ⅰ型跨膜蛋白，胞外区带有一个免疫球蛋白结构域，胞内含有ITIM结构域，主要在T-cell和NK-cell表面表达。

机制研究发现TIGIT的缺失导致MOG肽段免疫后的T细胞应答增强，显示TIGIT是T细胞的抑制性受体。目前认为TIGIT对细胞的抑制功能通过两种方式实现，一种是TIGIT直接作用于细胞自身，通过下调TCRα介导的信号转导，从而抑制细胞的活化^[1]；另一种是通过触发APC上PVR配体的下游信号通路，增强信号分子ERK磷酸化水平，增强APC分泌抗炎因子IL-10，IL-10再反过来作用细胞，从而抑制T细胞应答^[2]。

Genentech的TIGIT抗体MTIG7192A临床研究显示，单独或者和PD-1抗体Atezolizumab联用可治疗晚期或转移性肿瘤。

集萃药康采用基因编辑技术，将BALB/c小鼠的TIGIT胞外区替换为相应的人源基因片段，自主研发了BALB/c-hTIGIT人源化小鼠模型。该模型完整保留了小鼠TIGIT蛋白的胞内部分，保证了正常的胞内信号转导。

品系策略

应用领域

1.人源TIGIT抑制剂药效评价（如：筛选人源TIGIT中和性抗体或抑制人源TIGIT活性的小分子药物）；

2.人源TIGIT抗体安全性评价；

3.免疫系统相关研究。

验证数据

1.TIGIT表达检测

图1 BALB/c-hTIGIT小鼠hTIGIT表达检测。BALB/c-hTIGIT小鼠T细胞表面能成功表达hTIGIT，且比例与野生型小鼠表达mTIGIT的比例类似。

2.T/B/NK细胞比例检测

图2 BALB/c-hTIGIT小鼠T/B/NK细胞比例检测。BALB/c-hTIGIT纯合与野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

3.体内药效实验

在BALB/c-hTIGIT小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人TIGIT抗体的肿瘤抑制药效

图3 基于BALB/c–hTIGIT的体内联合用药试验（Roche Tiragolumab类似物）。将对数生长期的结肠癌细胞CT26接种至6-8周龄的BALB/c-hTIGIT（TIGIT人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle（对照）组及TIGIT单药组（n=5），并使用相应的药物进行治疗。每3天给药1次，共给药6次。

结果显示：TIGIT抗体单用时对肿瘤生长有抑制作用（TGI=50.43%，图A）。四组小鼠体重变化趋势接近（图B）。

结果证明：BALB/c-hTIGIT小鼠是评估人TIGIT抗体体内药效的理想模型。