CTLA-4人源化小鼠模型
- 所在地:江苏省南京市
- 供货总量:只
- 更新时间:2020-07-30
BALB/c-hCTLA4
品系名称:BALB/cJGpt-Ctla4 em1Cin(hCTLA4)/Gpt
品系类型:Knock in
品系编号:T003361
背景:BALB/cJGpt
品系描述
细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)又名CD152, 是由Ctla-4基因编码的一种白细胞分化抗原,属于免疫球蛋白超家族。T细胞中主要表达CTLA-4的细胞为调节性T细胞(Treg),一类可以负向调节细胞免疫的T细胞,目前认为CTLA-4的功能为控制Treg定位。CTLA-4的胞外区能够与CD28竞争性的结合APC表面的B7分子配体(CD80/CD86),产生抑制信号,抑制T细胞激活,使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖,从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。将小鼠的Ctla-4基因进行人源化后,小鼠不表达鼠的Ctla-4蛋白,表达人的CTLA-4蛋白,经改造后的人源化小鼠接种鼠源肿瘤后可用于人源抗体/药物的药效及毒理学评价。
Ctla-4基因编码膜蛋白,其胞外区为受体/配体结合区,胞内区则负责信号传导。集萃药康利用基因编辑技术将小鼠Ctla-4基因的胞外区全部替换为人源序列,而胞内区则保留完整的鼠源序列。
该品系能成功表达hCTLA-4蛋白,且纯合子小鼠中hCTLA-4的表达与背景鼠mCTLA-4的表达丰度一致。CTLA-4人源化模型是人类CTLA-4抑制剂药效评价及安全性评价的理想动物模型。
品系策略
应用领域
1.人类CTLA4抑制剂药效评价(如:筛选人类CTLA4中和性抗体或抑制人类CTLA4活性的小分子药物);
2.抗人CTLA4抗体安全性评价;
3.免疫系统相关研究。
模型数据
1.CTLA4表达检测
图1 BALB/c-hCTLA4小鼠hCTLA4表达检测。
CD3抗体刺激后,在WT小鼠脾脏中检测到 mCTLA4表达;刺激后的hCTLA4 人源化小鼠表面成功表达hCTLA4。
2.T/B/NK细胞比例检测
图2 BALB/c-hCTLA4小鼠T/B/NK细胞比例检测。BALB/c-hCTLA4纯合小鼠与野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。
3.CTLA4抗体药效验证
在BALB/c-hCTLA4小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人CTLA4抗体YERVOY®(Ipilimumab)的肿瘤抑制药效
A
B
图3 利用BALB/c-hCTLA4小鼠进行抗人CTLA4抗体药效验证实验。
将小鼠结肠癌细胞CT26移植到BALB/c-hCTLA4纯合小鼠皮下,待肿瘤平均体积约100mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=7)。
结果显示:抗人CTLA4抗体Yervoy对肿瘤生长有非常明显的抑制作用。数据使用Mean±SEM表示。
结果证明:BALB/c-hCTLA4小鼠是评估人CTLA4抗体体内药效的有力工具。
4.CTLA4抗体剂量药效验证
在BALB/c-hCTLA4小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人CTLA4抗体YERVOY®(Ipilimumab)的肿瘤抑制药效
A
B
图4 利用BALB/c-hCTLA4小鼠进行抗人CTLA4抗体药效验证实验。
将小鼠结肠癌细胞CT26移植到BALB/c-hCTLA4纯合小鼠皮下,待肿瘤平均体积约100mm3时将动物入组至对照组(G1)和治疗组(G2-G5)。
结果显示:抗人CTLA4抗体Yervoy在高剂量治疗组(G3:TGI=96%; G4:TGI=91%;G5:TGI=87.5%),对肿瘤生长有非常明显的抑制作用;而在低剂量治疗组具有部分抗肿瘤药效(TGI=39.6%)。数据使用Mean±SEM表示。
结果证明:BALB/c-hCTLA4小鼠是评估人CTLA4抗体体内药效的有力工具。
相关技术资料
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