BALB/c-hPD1/hOX40

品系名称：BALB/cJGpt-Pdcd1^{em1Cin(hPDCD1)}Tnfrsf4 ^{em1Cin(hTNFRSF4)}/Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T003804

背景：BALB/cJGpt

品系描述

PD1(Programmed death 1) 主要表达于T细胞及初级B细胞表面，PD1的两个配体（PDL1和PDL2）广泛表达于抗原提呈细胞(APCs)。PD1与其受体的相互作用，在免疫应答的负调控方面发挥着重要作用^[1]。

TNFRSF4（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 4），别名OX40或者CD134，是TNFR/TNF超家族的一个极其重要的受体分子。研究表明，OX40在CD4+T和CD8+T细胞免疫应答中起重要作用，影响T细胞依赖的B细胞增殖和分化，此外OX40还促进凋亡抑制剂BCL2 和BCL2-lL1/BCL2-XL的表达，从而抑制细胞凋亡^[2]。

OX40激动剂和PD1抑制剂在众多肿瘤免疫治疗临床试验中均显示良好的效果，但单药免疫治疗策略治疗效果局限。目前，免疫疗法趋于以PD1作为主要成分，结合其他抗肿瘤疗法的组合型方案。临床采用抗CTLA4抗体YERVOY^®和抗PD1抗体OPDIVO^®联合治疗恶性黑色素瘤，已取得显著疗效。

研究表明，在小鼠卵巢癌（ID8）模型中使用单一的OX40激动剂或PD1抑制剂，均不能促进免疫应答，但同时注射两种抗体，可显著增加效应T细胞并抑制Treg和MDSC^[3]。

集萃药康将BALB/c-hPD1小鼠模型的鼠源Ox40基因替换为人源OX40基因，自主研发了PD1与OX40同时人源化小鼠模型：BALB/c-hPD1/hOX40。

该品系能成功表达hPD1和hOX40。PD1与OX40双人源化模型可用于人类PD1抑制剂、OX40激动剂以及两者联用的药效评价及安全性评价。

品系策略

应用领域

1.筛选人源OX40激动剂或人源PD1抑制剂；

2.人源OX40激动剂及人源PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价；

3.免疫系统相关研究。

验证数据

1.PD1与OX40表达检测

图1 BALB/c-hPD1/hOX40小鼠hPD1与hOX40表达检测。BALB/c-hPD1/hOX40小鼠能成功在T细胞表面检测到hPD1与hOX40表达。人源化小鼠表达hPD1的细胞比例与野生型小鼠表达mPD1的比例类似。

2.T/B/NK细胞比例检测

图2 BALB/c-hPD1/hOX40小鼠T/B/NK细胞比例检测。BALB/c-hPD1/hOX40小鼠外周血与野生型外周血内的T/B/NK细胞比例基本一致。

3.体内药效实验

在BALB/c-hPD1/hOX40小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体与抗人OX40抗体的肿瘤抑制药效

图3 基于BALB/c-hPD1/hOX40的体内联合用药试验。将对数生长期的结肠癌细胞CT26接种至6w BALB/c-hPD1/hOX40雌鼠皮下，并于接种当天分为3组（对照组、OX40抗体组和PD1抗体组，每组6只），使用相应抗体与剂量分别给药。每周给药一次，共给药4次，测定肿瘤体积（图A）和体重（图B）。

结果显示：BALB/c-hPD1/hOX40小鼠接种肿瘤后，分别使用抗人OX40和抗人PD-1抗体治疗，均显示出良好的抗肿瘤效果。

结果证明：BALB/c-hPD1/hOX40小鼠是评估抗人OX40和抗人PD-1抗体体内药效的理想模型。