B6-hLAG3

品系名称：B6/JGpt-Lag3 ^emCin(hLAG3)/Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T003597

背景：C57BL/6JGpt

品系描述

淋巴细胞活化蛋白3（Lymphocyte activation protein 3, LAG3），在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞样树突状细胞上表达^[1,2]。LAG3基因编码的膜蛋白包含四个免疫球蛋白超级家族结构域，在结构和染色体定位方面与CD4非常相似^[3]，但它以更高的亲和力与主要组织相容性复合体II类分子（MHC II）结合^[4]，并负调节T细胞的功能^[5,6]。

研究表明， 敲除LAG3基因或体内抗体阻断LAG3功能，可使器官或肿瘤中的抗原特异的CD8+T细胞的聚集和效应功能增加^[7]。因此，阻断LAG3是一种潜在的肿瘤治疗方法。

集萃药康利用基因编辑技术将鼠Lag3基因编码胞外区的部分替换为相应的人源LAG3基因片段，同时保留了鼠 Lag3基因的胞内信号转导区，保证了细胞信号的正确传导不受影响。该模型是筛选人LAG3抑制剂药物的理想动物模型。

品系策略

应用领域

1.人类LAG3抑制剂药效评价；

2.人类LAG3抑制剂安全性评价；

3.抗肿瘤研究；

4.自身免疫病研究。

验证数据

1.LAG3表达检测

图1 B6-hLAG3小鼠hLAG3表达检测。anti-CD3e刺激后，B6 -hLAG3纯合小鼠在T细胞表面表达人源LAG3。

2.T/B/NK细胞比例检测

图2 B6-hLAG3小鼠T/B/NK细胞比例检测。B6-hLAG3纯合、杂合小鼠及野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

3.体内药效试验

在B6-hLAG3小鼠皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试抗人LAG3抗体肿瘤抑制药效

图3 基于B6-hLAG3的体内药效试验。将结肠癌细胞MC38培养至对数生长期后接种至6-8周龄的B6 -hLAG3（LAG3人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约90mm3时随机分为Vehicle（对照）组、 anti-mPD1单药组、anti-hLAG3单药组、 anti-mPD1和 anti-hLAG3联用组（n=7），使用相应药物进行治疗。每周给药2次，共给药6次。数据以Mean ±SEM形式呈现。

结果显示：anti-mPD1单药组、anti-hLAG3单用组对肿瘤生长抑制作用小（anti-mPD1单药组TGI=19.13% , anti-hLAG3单药组TGI=21.13%），anti-mPD1和 anti-hLAG3联用组对肿瘤生长抑制作用大（TGI=40.69%）（图A），小鼠体重变化趋势一致（图B）。

结果证明：LAG3人源化小鼠是评估anti-hLAG3抗体体内药效的有力工具。