BALB/c-hPD1/hTIM3

品系名称：BALB/c- Pdcd1 ^{em1Cin(hPDCD1)} Havcr2 ^tm1(hHAVCR2)/ Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T004795

背景：BALB/cJGpt

品系描述

TIM3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞表面抑制性分子，能够在癌症与慢性病毒感染过程中引起T细胞的衰竭，亦与肿瘤和移植排斥反应诱导的免疫耐受密切相关^[1-4]。TIM3是目前研究最多的免疫治疗靶点之一，与其他免疫检查点分子不同的是，TIM3并非在所有T细胞激活后都上调，仅在CD4+辅助T细胞1（Th1）和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用。在由其配体GALECTIN-9激活后，TIM3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周免疫耐受^[5]。目前有包括TSR-022和LY-3321367等多个靶向TIM3的药物正处在针对不同肿瘤类型的早期临床试验中。

PD1作为免疫疗法中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。目前，FDA已批准上市2种PD1抗体药物。近期临床前研究表明，在部分实体瘤的治疗中，联合抑制TIM3和PD1的效果优于单独抑制疗法，针对TIM3和PD1通路的联合用药研究具有广阔前景^[5,6]。这对于开发双靶点人源化品系具有重要指导意义。

集萃药康BALB/c-hTIM3小鼠与BALB/c-hPD1小鼠进行配繁，获得的BALB/c-hPD1/hTIM3模型是筛选人TIM3抑制剂，评价TIM3与PD1联合用药药效的理想动物模型。

品系策略

图一 BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠TIM3人源化策略。

图二 BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠PD1人源化策略。

应用领域

1. 人类TIM3抑制剂药效评价

2. 人类TIM3抑制剂安全性评价

3. 抗肿瘤研究

4. 自身免疫病研究

验证数据

1. PD1与TIM3表达检测

BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠TIM3和PD1表达检测。anti-CD3e刺激后，BALB/c-hPD1/hTIM3双纯合子T细胞表面能成功表达hTIM3和hPD1，细胞比例与野生型小鼠表达mTIM3及mPD1的比例类似。

2.T/B/NK细胞比例检测

BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠T/B/NK细胞比例检测。BALB/c-hPD1/hTIM3双人源化小鼠与野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

3.体内药效验证

在BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体和TIM3抗体的肿瘤抑制药效

图五 利用BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠进行抗人TIM3抗体和PD1抗体药效验证实验。将对数生长期的结肠癌细胞CT26接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1/hTIM3皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为PBS（对照）组，a-PD1单用组，a-PD1与a-TIM3联用组（n=7），并使用相应的药物进行治疗。每周给药2次，共给2周。

结果显示：a-PD1组（TGI=11%）及a-PD1与a-TIM3联合用药组（蓝色TGI=68%；黄色TGI=58%）对肿瘤生长均有明显的抑制效果。

结果证明：BALB/c-hPD1/hTIM3小鼠是评估抗人TIM3抗体及与PD1联用药效的理想动物模型。