近日，赛业生物董事长、清华珠三角研究院人工智能创新中心主任韩蓝青接受了广州日报的独家专访，表达了关于AI如何助力罕见病药物临床转化的看法。基于多年来的奋斗经历，他带领着赛业生物完成了基因治疗技术平台的创新迭代，并推动广州罕见病基因治疗联盟成立，以便更好地为罕见病药物研发提供支持。 

“在全球数字化浪潮下，人工智能和医疗大数据正在持续助力罕见病研究。”

“我们一直在积极布局罕见病及基因治疗领域，让AI更好地照进生物产业。”

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AI技术助力提升AAV衣壳蛋白筛选效率

韩蓝青介绍说，罕见病治疗的关键是找到致病基因，以目前的研究手段想要寻找到这些基因如同大海捞针，但借助人工智能对数据进行处理和学习，便可以对实验结果进行预测，提高药物研发效率。AAV作为基因治疗领域最常用的病毒载体之一，近年来已吸引一大批药企入局，并在多种罕见病适应症上取得进展。据不完全统计，全球已有6个AAV基因治疗药物获上市批准。2019年，FDA批准Zolgensma用于治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA），是第一个基于AAV的中枢神经系统疾病基因疗法。目前，国内已有8款适应症为罕见病的AAV药物获批进入临床，主要聚焦在神经、眼科、血液疾病领域，多数仍处在临床探索阶段。 

基因疗法是利用基因进行治疗或预防疾病的技术，包括基因增补和基因编辑。近年来，基因治疗技术逐渐成熟，凭借其“一次性彻底治愈”的特点，可以将患者突变的致病基因替换为正常基因，已成为罕见病创新疗法的重点研究方向。罕见病之所以成为药企基因疗法的最佳选择，一是90%以上的罕见病仍缺少可治疗药物；二是80%以上的罕见病都是单基因突变的遗传病，为基因疗法提供了一个非常好的平台。 

目前已有约8000种疾病被确定为罕见病，约有80%是由基因突变导致的，多为单基因突变。基因治疗可最大程度针对病因，更精准更有效，所以AI在罕见病药物研发中能发挥突出作用。目前美国临床前研发品种有371个，进入一期、二期和三期临床研究的药物分别有41、119和23个，注册与预注册的有9个。这种衣壳蛋白筛选技术，可以帮助国内的制药企业研发罕见病对症药物。他解释说，如何将目的基因安全有效地递送到人体内是基因治疗的关键瓶颈。提高AAV产毒效率、开发组织特异性更优、侵染效率更高的新型腺相关病毒（AAV）病毒血清型，对于罕见病基因治疗中降低AAV给药剂量、提高安全性、降低治疗成本具有重要意义。 

这一环节中，对AAV衣壳蛋白的改造则是重中之重。其中，当前基因治疗产品开发中最关注的3个方面，组织靶向性、侵染效率和产量，决定了基因治疗药物的疗效和价格。“目前衣壳蛋白改造的方法使用最广泛的就是人工智能辅助的定向进化。”韩蓝青说，最近发表的一项研究显示，美国生物技术公司Dyno Therapeutics技术团队分别通过标准机器学习辅助DNA文库设计，从AAV2野生型序列的28个氨基酸片段获得了具有衣壳包装能力的110689个候选突变体，变种数远远超过了理性设计和随机突变文库产生具有AAV衣壳包装能力的数量。该技术利用机器学习的算法，对文库筛选之后的数据进行分析并建模，再利用机器学习的模型产生新的文库序列，提高了文库设计的精准性，从而提升定向进化筛选的成功率。“AI+新药领域算法从机器学习扩展到深度学习，深度学习算法解决了标准机器学习算法面临的挑战，在药物发现的过程中，可以广泛应用于药物活性预测、靶点发现等。利用AI深度学习技术引导的基因治疗递送载体AAV衣壳蛋白筛选，可以在10亿个基因中筛选十万个候选突变体，效率提升了几个几何量级，这将有望成为国内首款AI在基因治疗递送载体AAV上的场景应用。”韩蓝青说。 

韩蓝青表示，基于定向进化的传统方法，需要在DNA文库合成之后，先包装成病毒再注射动物进行筛选。这个流程往往需要重复3-6次，最终才能获得少量的候选载体。而AI引导的筛选法，仅需要在首次获得生物学实验筛选和验证数据后，即可根据设定的参数直接生成新的具有目标特性的AAV突变体序列。该技术破解了AAV突变体筛选受限于DNA文库合成技术和实验技术的限制。一旦该技术方法建立成功，能够在短时间内快速筛选大量的可用于临床药物开发的基因治疗载体，满足市面上绝大部分药物研发企业的需求。目前，这种AI辅助筛选技术已经被国内30多家制药企业使用，韩蓝青预测，到2025年，预计会有5-10种罕见病用药进入临床试验。 

目前多数罕见病药物价格都非常高，美国一款针对SMA的基因药物，价格也在200万美元以上。而国内很多罕见病都无药可医，即便有对症药物，价格也非常高且尚未纳入医保报销。如果这种筛选方法取得预期成果，通过高效地筛选目标特性的AAV衣壳蛋白，不仅使得遗传疾病能够“有药可医”，还将大大降低基因治疗药物的开发成本和药物价格，让更多罕见病患者受益。 

赛业生物实验室 

目前，赛业生物技术团队开发的“人工智能辅助基因治疗递送载体AAV衣壳蛋白筛选技术”参加了2022年由科技部主办的全国颠覆性技术创新大赛，此次大赛全国有2851项目参加，经过层层筛选，有348项目（广东省入选14个项目）进入全国领域赛进行角逐，有望进入科技部颠覆性技术备选库。 

成立罕见病基因治疗联盟，助力罕见病药物研发

韩蓝青告诉记者，目前全球已知的8000多种罕见病中仅有不到10%的疾病有治疗方案，然而，在我国明确注册罕见病适应症的药物仅有55种，仅涉及《第一批罕见病目录》中的31种罕见病，纳入国家医保目录的仅有18种罕见病。被确诊为罕见病是一种不幸，而无药可治更是一种无望，即便有药也是小部分企业才能开发出来的“天价药”，患者用不起就会导致企业研发成本无法回收，那么企业对罕见病的治疗关注就少。所以罕见病的治疗是一个生命健康产业链的循环扣问。 

要解决这些问题需要全产业链合力解决，要大大降低开发成本，提高药物/方案的质量，同时要扩大药物生产规模。让做新药研发的MAH（药品上市许可持有人）能够在更短的时间，花费更少的投入，更高效、更高水平地将其研发的基因治疗药物完成临床前评估、临床试验、上市，让罕见病患者能够更早用上便宜的基因治疗药物。 

与此同时，罕见病领域，普遍存在科研投入少、诊断率低、缺乏有效的治疗手段，而且仅有的治疗药物往往不在医保体系中的情况，绝大部分患者面临着“无药可用”的困境。罕见病并不罕见，这类疾病对人民健康和社会经济的发展史不可忽视的。在2018年中国罕见病调研报告显示，不仅普通老百姓不了解罕见病，33.3%的医生明确表示也不了解罕见病，可以想象在基层医疗机构这一比例更高，造成罕见病的误诊情况非常普遍。为此，2021年10月，韩蓝青所在的清华珠三角研究院联合广州市乃至华南区研究罕见病基因治疗的高校、研究院、医院、药企等，成立了广州产学研协同创新联盟罕见病基因治疗产学研医技术创新联盟（简称：广州罕见病基因治疗联盟），赛业生物也是联盟的副理事长单位之一。 

人类基因组计划的完成推动基因组测序等技术的发展，这些技术不断应用到罕见病研究中，同时也推动着罕见病研究进一步发展。二代基因组测序技术、生物信息分析技术等可以促进揭示罕见病发病机制、发现和鉴定致病基因，但80%的罕见病是因遗传变异引起，通过做二代测序和生信分析后数据会提示一系列有可能致病的突变，研究人员难以在数百甚至上千个突变中精准确定哪些突变位点最终导致疾病的发生，往往需要做大量的点突变实验大/小鼠，但往往也看不到表型，这造成了极大的资源浪费和时间浪费。

为此，韩蓝青带领团队一直在找寻突破口。经过1年多的努力，清华珠三角研究院和赛业生物共同开发出了罕见病数据中心（RDDC），其整合了全球已公布的确诊疾病的流行病学数据、药物发展概况、疾病相关基因图谱、基因突变位点、疾病相关实验大小鼠模型等数据信息。同时, RDDC在对罕见病数据信息进行搜集整理和重构的基础上又以疾病、基因和动物模型为主线, 对相关数据信息进行了多维度的展示。 

  此外, RDDC还充分利用现有已公开的遗传大数据资源, 布局了基于人工智能与生物信息技术的遗传疾病相关基因诊断工具, 首次公开的AI工具包括突变致病性预测 (Patho Predict)、突变剪接预测 (RNA Splicer)。这也是全球第一次将上述AI工具以免费的网页形式公布。 

韩蓝青对AI助力罕见病基因治疗充满信心，他认为，对于罕见病患者、从事罕见病相关工作的医生和研发人员来说，这条路走下去，迎来的会是一片光明。 

未来，赛业生物也将聚焦医药研发的智能化探索与实践，借助人工智能技术加速新药的筛选和递送载体的优化，让罕见病的科学研究和新药研发更有针对性。 

关于赛业生物

赛业生物成立于2006年，是一家以数据、算法和模型加速新药研发的创新型CRO企业。赛业生物以动物模型为依托，结合在人工智能的深度探索，在基因编辑动物模型领域走在行业前沿，从动物模型资源库、模型定制、饲养繁育、无菌鼠技术服务到表型功能验证，全方位智能化满足客户在基础研究和新药研发领域动物模型需求。同时，赛业生物不断丰富产品线，强化数据和模型优势，前瞻性布局基因治疗与细胞治疗领域，结合靶点预测与验证平台、病毒载体研制平台、评价模型构建平台和有效性评价平台，在赛道转换中再次腾飞。 

赛业生物目前员工人数超900名，总规模超40000平方米，在中国广州、苏州、固安设立有全资子公司，在成都、北京、上海、武汉、长沙等地设有办事处，在美国Santa Clara和日本东京设有子公司。赛业生物已和全球100多个国家和地区的科学家及企事业单位建立了广泛的合作，产品与技术已直接应用于包括CNS（Cell, Nature, Science）三大期刊在内的9000余篇学术论文。秉承着为生物科技创造无限可能的企业愿景，赛业生物愿与全球医药研发人员共拓美好未来！