控制衰老

　　TOR蛋白可以影响衰老进程的看法，形成于20世纪90年代中期的一系列发现：饥饿状态下，细胞会降低TOR蛋白的活性，抑制自身生长。其实在此之前，老年学家就已经观察到类似的现象：1935年，美国康奈尔大学的营养学家克里夫•麦凯伊(Clive McCay)发现，减少幼鼠的食物供应，可使它们生长发育变慢，寿命延长。从那以后，还有很多研究都证实，限制能量摄入，可以延长从酵母、蜘蛛到狗的多个物种的最大受限，而且初步研究还表明，在猴子中也有类似的效应。如果从幼年起，恒河猴就减少三分之一的能量摄入，可使寿命延长30%～40%，机体老化得到明显遏制，使老年恒河猴看上去年轻而健康。

　　尽管这种做法并非总是有效，比如有些实验小鼠的寿命反而会缩短，但大量证据表明，限制能量摄入确实可以让老年人更健康，就像那些恒河猴一样。因此，对于研究机体老化的科学家来说，找到一种药物，在不用限制人们饮食的情况下，就可以起到改善老年健康的作用，这绝对是大功一件。

　　到本世纪初，科学家对TOR蛋白的了解已经非常深入，他们推测，阻断TOR蛋白在细胞中的种种作用，就可以起到类似能量限制的效果。2003年，瑞士弗里堡大学的访问学者、匈牙利科学家蒂伯•维莱(Tibor Vellai)在研究线虫时，得到了抑制TOR蛋白活性可以对抗衰老的首个证据：通过基因技术，阻止TOR蛋白的合成，可使线虫的寿命延长两倍。一年后，美国加州理工学院的潘卡基•卡帕西(Pankaj Kapahi)发现，抑制TOR蛋白的活性也能延长果蝇的平均寿命，抵消高能量摄入带来的不利影响，就像果蝇一直在限制能量摄入。2005年，当时任职于华盛顿大学的布莱恩•肯尼迪(Brian Kennedy)和同事在研究中，再次证明了TOR蛋白与衰老间的关系：他们阻断酵母的TOR信号通路后，酵母细胞的寿命延长了。

　　这些以及其他关于TOR蛋白的研究特别让人感兴趣的原因是，它们证明了，抑制TOR蛋白的活性不仅具有能量限制的效果，还能像某些突变基因一样，延长动物的寿命。这些突变基因就是所谓的“长寿基因”(gerontogene)，首个这类基因是在10多年前发现于蛔虫体内——后来的研究表明，“长寿基因”的作用机制是阻断胰岛素信号通路。衰老一直被认为是一个极端复杂的过程，但上述发现却表明，通过改变单个基因，是可以显著延缓衰老过程的，这为药物延缓衰老提供了可能性，也使老年医学成为一个热点研究领域。在20和21世纪之交，科学家又在小鼠中相继发现了多种“长寿基因”，它们会阻断生长信号，比如由胰岛素以及与其极为相似的一种激素——胰岛素样生长因子1(insulinlike growth factor 1)携带的信号。2003年，一个携带“长寿基因”的小鼠打破了长寿纪录：它存活了近5年时间，而一般情况下，实验室小鼠的寿命不会超过两年半。这些发现让科学家更加相信，衰老是可以延缓的。

　　你或许认为，TOR蛋白、能量限制以及“长寿基因”间的关联，会使科学家加快步伐，检验雷帕霉素在延缓哺乳动物衰老进程上的效果，但实际上，直到本世纪的首个10年快要结束时，“科学家都没有认真对待TOR蛋白，”美国得克萨斯大学巴夏普长寿与衰老研究所的老年医学家史蒂文•奥斯塔德(Steven Austad)说。这是因为雷帕霉素是免疫抑制剂，长期广泛应用会对哺乳动物产生毒害作用。不过，奥斯塔德的一位同事泽尔顿•戴夫•夏普(Zelton Dave Sharp)在回顾了TOR相关的多项研究之后，却产生了不同的想法。2004年，在他的游说之下，一项针对寿命期限的小鼠研究开展起来——在研究中，工作人员会长期给小鼠喂食雷帕霉素。

　　起初，这项由美国国家老年研究所资助的研究并不被人看好，因为小鼠的初次给药时间太晚，在小鼠20个月大时才给药，这已相当于人类60岁。在这种前提下，即使限制能量摄入，也不能有效延长老龄小鼠的寿命。所以在当时，“没有一个人相信雷帕霉素会起作用，”奥斯塔德说。但到2009年，这项研究却取得了历史性突破：参与研究的三个美国实验室——巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪•斯特朗(Randy Strong)实验室、杰克逊实验室的戴维•E•哈里森(David E. Harrison)小组和密歇根大学安阿伯分校的理查德•A•米勒(Richard A. Mille)实验室共同报告说，与对照组小鼠相比，雷帕霉素使老年雄鼠和雌鼠的寿命分别延长了惊人的28%和38%，最大寿限则分别延长了9%和14%。

　　这项让人兴奋的研究结束之后，其他科学家迅速跟进，他们的研究也都突显了TOR蛋白在衰老过程中的重要作用。英国伦敦大学学院的科学家发现，一种名为S6K1的基因可以编码一种酶，能增强mTOR蛋白的作用，因此抑制该基因的表达后，雌鼠便不容易患老年疾病，最大寿限也得到延长(奇怪的是，这种方法对雄鼠无明显作用)。另外，首次在小鼠实验中取得突破的那三个美国实验室还发现，从小鼠9个月大时开始喂食雷帕霉素，与在20个月大时喂食的效果相同，这说明雷帕霉素主要在老年期发挥作用，可能是因为在老年期，身体机能开始减退，疾病多发，而雷帕霉素的作用就是阻止这些疾病的发生。

　　抑制TOR蛋白的活性可以延长多个物种的寿命，对于研究衰老的科学家而言，这一事实就像是在一片分子迷雾中突然亮起的一盏明灯。不过，这并不是说其他与衰老相关的通路就不重要。实际上，老年医学家越来越有这样一种看法：能量限制所影响的生理途径，属于一个很复杂、有很多分支的网络，而这个网络可以用多种方法加以“校正”，使动物的衰老过程不会衍生疾病。网络的组成单元包括一些胰岛素相关的酶和蛋白质，比如可在细胞中触发应激反应的FoxO蛋白。还有很多证据表明，在哺乳动物中，去乙酰化酶可以引起类似于能量限制的效应，而且在某些环境下，它还会参与抑制TOR蛋白的活性。不过，至少在很多动物(可能也包括人类)中，TOR蛋白似乎才是这个网络的“CPU”，它会综合各种输入信息，控制机体的衰老速率。

　　进化谜团

　　在研究TOR抑制和能量限制何以延长这么多动物的寿命时，科学家碰到了一个长期存在的谜题：为什么动物会进化出一些抵抗衰老的机制？

　　这个问题曾让进化生物学家很头疼，因为当一个物种的成员常因掠食者、感染、意外事故而丧失生命时，自然选择的作用是让生物体更好地繁衍后代，而不是让器官永葆活力。面对种种外在危险，进化会让生物体有较长的存活时间，在死亡之前有机会繁衍后代。完成繁殖任务后，生物体存在的必要性就会大打折扣，它们会像一座被遗弃的旧宅一样，功能迅速退化。但是，能量限制可在多个物种的“晚年”时延长它们的生命，这说明该方法触发了一种古老而保守的机制，这种机制应该是形成于自然选择过程中，可以特定环境下延缓衰老。

　　对于这个看似矛盾的现象，一种广泛流传的解释是，在食物缺乏的阶段，能量摄入减少会触发一种饥饿反应，中断生物体的衰老进程，以让生命延续，在环境好转时完成繁殖。不过，奥斯塔德却不认可这种说法，他认为现在没有证据表明，能量摄入较少会让野生动物存活更久，这种现象只有在实验室中，在过度喂养的动物中可以看到。饥饿会使本已瘦弱不堪的野生动物更加虚弱，很快死去，根本没法等到延缓衰老的基因发挥作用，更别提把这些基因传给后代，进化出一种饥饿反应机制了。

　　一些老年医学家给出的另一种解释似乎更合理：限制能量摄入会引发一些生理反应，这些反应在进化中出现的目的其实与衰老无关，寿命延长不过是一种副反应而已。奥斯塔德认为，在食物缺乏的时期，动物会四处觅食，吃下一些非常规食物，因而很可能会摄入正常饮食所没有的毒素。这种艰难的觅食行为可能催生了一种内在的毒素防御机制：当饥饿来袭，细胞就会启动应激机制和自我修复程序，这在无意中延缓了衰老。

　　几年前，美国罗斯威尔•帕克癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)的米哈伊尔•V•布拉格斯克隆尼(Mikhail V. Blagosklonny)分析了TOR蛋白的相关研究后，他认为能量限制之所以有如此效果，是因为一个“意外”。 布拉格斯克隆尼是俄罗斯科学家，在癌症研究和细胞生物学领域均有涉足，他的看法源自一个看似矛盾的观点：动物年轻时不可或缺的生长能力，到了晚年却会将我们拖进坟墓。他认为，能量限制会延长寿命的原因是，它阻断了把生物体拖向坟墓的生长途径，而在这条生理途径中，TOR蛋白是最重要的一环。

　　布拉格斯克隆尼的核心思想是，作为生长、繁殖的关键要素，TOR蛋白在生物体发育成熟后，会推动衰老进程。一方面，它传递生长信号，引起动脉壁的平滑肌细胞增殖(动脉粥样硬化的关键步骤)、脂肪积累(有可能诱发全身性炎症)、胰岛素耐受(糖尿病)、破骨细胞增生(骨质破坏)、肿瘤生长；另一方面，它会抑制自噬作用，使蛋白质和无功能的线粒体异常聚集，释放自由基损伤DNA，并破坏细胞的能量代谢系统。此外，神经元内会有一些难以降解的蛋白质聚集在一起，导致阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病。布拉格斯克隆尼的研究已经表明，在生命晚期，TOR蛋白传递的信号能加速细胞衰老，并通过细胞间的相互作用损伤邻近细胞，削弱组织的自我修复能力。

　　综上所述，布拉格斯克隆尼认为，在进化过程中，生物体并没有产生延缓衰老的机制，雷帕霉素、能量限制、基因突变会延长生物体的生命，仅仅是自然界发生的意外——它们恰好干扰了被布拉格斯克隆尼称为“异常生长”的衰老过程，使这个过程慢于正常进度。实际上，从TOR信号通路的种种表现来看，它很像是一个衰老程序，尽管它在生命之初的作用是为了促进生长。

　　尽管布拉格斯克隆尼的理论很新颖，但他提出这个理论的灵感之一，却来源于一个早已为人熟知的假说。1957年，已故进化生物学家乔治•威廉姆斯(George Williams)提出，衰老是由一些具有双重作用的基因诱发——在生命早期，这些基因对生长很有帮助，但到了晚期却会危害健康。“双面基因”很受进化的青睐，因为“在任何时候，只要发生利益冲突，自然选择都会优先照顾年轻而非年老的一方”。布拉格斯克隆尼认为，TOR基因就是这样一种“双面基因”。

　　与许多新理论一样，布拉格斯克隆尼的理论也备受争议。部分科学家认为，布拉格斯克隆尼太过强调TOR蛋白在促进生长上的作用，在他们看来，TOR蛋白的其他作用，比如抑制细胞的自噬过程(该过程会更新细胞组件)，才是该基因推动衰老进程的关键因素。不过，有些科学家仍认为，布拉格斯克隆尼的理论还是比较合理，巴塞尔大学的霍尔就说：“布拉格斯克隆尼勾勒出了别人见都没见过的图像，我倾向于认为，他是正确的。”

　　寻找人类的“雷帕霉素”

　　如果TOR蛋白是衰老的加速器，我们有什么办法阻止它发挥作用？雷帕霉素基本排除在外，因为它有严重的副作用，例如升高胆固醇水平，导致贫血和阻碍创伤修复过程。

　　二甲双胍(metformin)也许是一种选择，但还需要很多研究来检验它的作用。这种药物最常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用，以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断TOR信号通路，激活另一个与衰老相关的酶AMPK(能量限制也可以激活该酶)，促进细胞的应激反应。在小鼠实验中，科学家还发现，二甲双胍在基因层面上的作用，类似于能量限制的效果，而且一些证据表明，这种药物也许能提高啮齿类动物的最大寿限。要知道二甲双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果，可能还得等待几年。现在，科学家正在做严格的小鼠实验，看它是否真能延长寿命。

　　如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均寿命将延长5～10年，这是一个巨大的进步。因为在上个世纪里，发达国家的人口寿命已经有了十足的进步，要想十尺竿头更进一步，就会像顶级运动员想要进一步提高哪怕一丁点儿成绩一样艰难——美国人的平均寿命在20世纪增长了50%以上，而在过去10年，只增长了不到2%(20世纪，中国的人口平均寿命从30岁左右增长到2000年的71.4岁，增幅超过100%；而在本世纪头十年，从2000年的71.4增长到2009年的73.05，增幅约2.3%)。

　　由于我们已经尽可能降低了新生儿及幼儿死亡率，延长寿命只能寄希望于降低老年病的发病率和致死率，而老年病治疗费用的爆炸式增长说明，这实在是一个高难度任务。但是，延缓衰老的药物却可以做到这一点：它们相当于预防性药物，可以阻止或延缓老年痴呆、骨质疏松、白内障、癌症、肌肉萎缩、耳聋甚至皱纹这样的老年疾病的发生和发展，就像控制血压和血脂的药物能预防心脏病一样，提高我们的生活质量，让生命一直充满活力，直到死去。

　　研发抗衰老药物并不容易，其中一个障碍就是难以客观衡量人的衰老速度。建立一个好的评判标准，有助于科学家判断一种潜在药物的有效性，这样就避免了，必须要开展一项费时费力的临床试验后才能作出判断。但不管怎样，寻找安全有效的抗衰老药物都值得我们为之努力，即使不能延长寿命，只要能改善老年人的健康，也是大功一件。

　　谁能想到，50年前的一瓶土壤样本会造就如此重要的研究成果，会对人类未来产生如此深远的影响。

　　本文作者

　　戴维•斯蒂普是美国波士顿的科学作家，20世纪90年代末，他开始关注老年医学领域。2010年，他出版了关于抗衰老的新书《青春之药：科学家即将引爆抗衰老革命》(The Youth Pill: Scientists at the Brink of an Anti-Aging Revolution)。他在www.davidstipp.com上发表有关衰老研究的网络日记。

　　本文译者

　　马利伟博士任教于北京大学医学部，从2002年起，他就开始研究细胞衰老，已经发表了多篇衰老相关的研究论文，承担过多项国家及省部级科研项目。李歌是北京大学医学部的研究生。

　　精彩速览

　　2009年，科学家发现一种名叫雷帕霉素的药物可有效延长小鼠寿命，该药物是通过抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性来发挥作用。

　　这一发现有力地证明，药物的确可以延长哺乳动物的寿命，使人们对mTOR在衰老过程中的作用充满了兴趣。这一发现还引起人们思考：为什么通过抑制mTOR，使细胞生长及复制受到抑制，就可以延长寿命？

　　弄清楚这个问题，有助于研发出更好预防阿尔茨海默病、癌症、心衰等老年疾病的药物，并有可能延长人类寿命。