CCR5及其拮抗剂的研究进展

吴英萍　吴文言

（中山大学生命科学学院　广州　510275）

摘要　趋化因子CCR5，作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV?1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。以CCR5为靶点的HIV?1受体拮抗剂越来越受关注，主要有趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。这些抗病毒活性强、高亲和力的CCR5拮抗剂，已有一部分进入了临床试验阶段。就近年来CCR5拮抗剂的相关研究进展进行了综述。

关键词　CCR5　拮抗剂　趋化因子受体

中图分类号　Q819

自1981年发现第一例由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病———获得性免疫缺陷综合症（简称艾滋病，AIDS）的25年以来，尽管对艾滋病的临床治疗已有了很大进展，但是仍无有效治愈手段可以攻破此科学难题。研究表明，HIV可分为HIV?1和HIV?2两种亚型，HIV?1致病力强，是引起AIDS的主要病原。

目前已有30多种抗HIV?1药物得到美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，其中17种是逆转录酶抑制剂（包括13种核苷类逆转录酶抑制剂及4种非核苷类逆转录酶抑制剂），11种蛋白酶抑制剂，1种CCR5受体抑制剂（maraviroc），1种整合酶抑制剂（raltegravir）以及1种融合抑制剂（T20）。然而，已被批准的药物中没有一种是可以完全抑制病毒感染的，而且由于HIV?1突变株的产生，大部分均对不同类型的拮抗剂具有耐药性。此外，随着对病毒入侵过程的深入了解，研究者发现，除了病毒入侵所必须的CD4受体外，重要的辅助受体如CCR5或CXCR4，在gp120与CD4识别后发生的构象变化中起到了至关重要的作用。因此，研究者们渐渐将目光转移到了这个新的靶点，目前已有几种CCR5抑制剂正处于临床前和临床试验中，并且还有一套评价利用CCR5拮抗剂来控制HIV?1病毒感染的临床前试验方法用于药物的研究［1，2］。

病毒入侵过程是一个级联的结合与构象变化反应，因此，根据病毒入侵复制裂解的不同阶段，拮抗剂可分为病毒入侵拮抗剂（如CD4拮抗剂、辅助受体拮抗剂）、逆转录酶拮抗剂、融合拮抗剂、整合酶拮抗剂、蛋白酶抑制剂等。而针对辅助受体CCR5的拮抗剂又可分为趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。本文综述了HIV?1包膜蛋白gp120与辅助受体结合的机制及相应拮抗剂的研究现状。

1　趋化因子及其受体

病毒特异的CD4＋T细胞是针对HIV免疫应答的重要组成部分，也是HIV?1感染过程的首要靶点。自1984年发现HIV?1通过与CD4结合感染宿主细胞，随后研究又发现仅有CD4分子并不能介导HIV?1的侵入，同时还需要一种或几种辅助受体。1996年证实，趋化因子受体CXCR4和CCR5是HIV?1感染的辅助受体（coreceptor）［3，4］。而在2008年2月，美国国立卫生研究院又发现了另外一种新的HIV?1受体———整合素α4β7（integrinα4β7），此受体的发现也许可解释为什么消化道为HIV复制的主要场所，同时为艾滋病新药的开发指明方向［5］。

趋化因子是一类具有趋化活性的小分子细胞因子，它的功能在于使细胞表面具有跨膜G蛋白偶联受体的细胞聚集在一起，参与体内的免疫平衡作用。迄今为止，已发现人类趋化因子家族有50多个成员［6］，根据其N?末端两个半胱氨酸残基的相对位置可分为4个不同结构的家族：CXC（或α）、CC（或β）、C（或γ）和CXC3C（或δ）。尽管CCS和CXCS具有相似的一级、二级和三级结构，但是由于两者四级结构的差异，它们分别作用于不同的受体［7］。趋化因子受体是属于鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联的7次跨膜蛋白受体家族，根据其配体可分为CXC和CC受体。迄今已鉴定出28种趋化因子受体，其中包括6种CXCRs（CXCR1～CXCR6）、10种CCRs（CCR1～CCR10）、1种XCR、1种CX3CR。其中的趋化因子受体CXCR4与CCR5，由于它们与HIV?1的侵染有关而备受关注。几乎所有的HIV?1病毒株都是利用其中的CCR5或CXCR4受体，或同时利用两种辅助受体侵入细胞的。有研究表明，CCR5和CXCR4的N?末端和第二胞外区对于它们与HIV?1gp120的结合起着关键的作用［8］。

利用何种趋化因子受体侵入细胞决定了HIV?1病毒株的嗜性。单核细胞／巨噬细胞嗜性的病毒株利用趋化因子受体CCR5侵入细胞，称为R5嗜性；T细胞嗜性的病毒株利用趋化因子受体CXCR4侵入细胞，称为X4嗜性；而既能利用CCR5，又能利用CXCR4侵入细胞的病毒株称为R5／X4嗜性。HIV?1gp120与何种辅助受体结合是随着HIV?1侵入靶细胞的不同阶段而有所变化的，通常在感染的初期是以CCR5为辅助受体；随着感染程度的加深，HIV?1由R5嗜性转化为R5／X4嗜性，而双嗜性的HIV?1是以CXCR4为主要辅助受体的。Cocchi等人研究预测，病毒包膜蛋白的V3环与HIV?1病毒株的嗜性转化有关，尤其是V3环中11位及25位的碱性氨基酸在不同类型病毒株中的差异可以说明一些问题。