AMD3451属于CCR5／CXCR4的拮抗剂，是第一个对CCR5与CXCR4受体都进行拮抗的小分子抑制剂。研究显示，AMD3451对R5嗜性、X4嗜性及R5／X4嗜性的细胞均具有较强的抗病毒活性。它能抑制CXCR4受体的配体因子SDF?1和CCR5的配体因子RANTES引发的胞内Ca2＋信号传到作用［28］。NIBR?1282是一种CCR5的新型拮抗剂，动物实验显示，此拮抗剂具有良好的口服活性，并且在10mmol／L的高剂量下对心脏也不会产生不利的的影响［29］。

GW873140作为一种新的螺环二酮哌啶类小分子拮抗剂，是由GSK公司开发的。此拮抗剂能有效阻断gp120／CCR5复合体的形成，以及具有对HIV?1很强的抑制活性。药物代谢动力学实验显示，在啮齿类动物中，GW873140具有较好的口服有效性［30］。但是2005年Nichols等发现GW873140具有严重的肝毒性反应而停止了其Ⅲ期临床研究。另一种有效的小分子拮抗剂maraviroc是由Pfizer公司开发的萘啶酰胺类化合物，本品可口服，吸收快，通常在口服后0．5～4h内达到最高血药浓度，目前是唯一被FDA批准上市的CCR5拮抗剂。

在对小分子非肽类CCR5拮抗剂的研究开发过程中，研究者们发现一些基团的有效添加或修饰将会极大地增强药物抑制活性及吸收率。如Masaki［31］发现，在含有2?吡啶基团的硫氧化合物中，其间的咪唑基团对于增强抑制活性十分重要。并且经过进一步的化学修饰后，如以咪唑基团或1，2，4?三咪唑基团代替吡啶基团将会增强拮抗剂的结合活性。而像1999年诞生的第一支非肽类小分子CCR5拮抗剂TAK?779，它具有低的口服吸收率的缺点，这是由于部分四价的铵根离子的结构只适于皮下注射，但是改进三价铵盐衍生物的化学修饰方式以代替四价铵盐将极大提高口服的效率。此外，由于此药物中铵盐的组成可能是导致严重副作用的主要原因，科学家通过将无铵盐结构组成的TAK?779和金纳米粒子结合起来的方法进行了有关的实验，从而消除铵盐的负影响，实验证实这一结合不仅加大了此药物阻止HIV病毒感染实验室培育的白血球的能力，还消除了此药物的副作用［32］。Shankaran也发现，小分子杂环上的合适替代基团和乙酸侧链上的烷基取代基将增加小分子拮抗剂的抗病毒活力。

Shinichi［33］也发现，小分子化合物中的极性基团是拮抗剂与辅助受体高效结合所必需的。在对小分子拮抗剂结合模式的研究中发现，不同的拮抗剂与CCR5的结合部位并不相同。而且，不同HIV?1病毒株对不同小分子拮抗剂的敏感性也不一样。结合于CCR5跨膜区的不同小分子化合物将非竞争性地阻断gp120与CCR5的结合。小分子抑制剂通过插入CCR5跨膜区并与之结合而影响了CCR5的H3和H6跨膜螺旋区域的位移，而此螺旋区域恰是CCR5活性所必须的部位［34］。这就势必会影响CC?趋化因子的结合作用，对此现象的一种解释是拮抗剂深入与跨膜区域的结合可能阻断了趋化因子的N?末端与CCR5的作用，另一个解释是拮抗剂与CCR5的深入结合诱导了CCR5的构象变化而不利于趋化因子的结合［35］。因此，为了保留CCR5天然趋化因子的生理活性，设计的小分子拮抗剂应该避免深入插进CCR5的跨膜螺旋束而导致CCR5活性的丧失。

3．3　单克隆抗体

CCR5存在多种构象及可变性，从构象上的多种变化上看，CCR5的膜外具有一个N?末端及三个胞外环，它可以为单克隆抗体提供多个抗原表位的识别位点，因此CCR5mAbs可以识别CCR5上的多种不同的结合表位［36］。研究表明，CCR5的单克隆抗体与不同的受体表位结合且能产生不同的抑制效应。尽管已有多种CCR5mAbs被报道，已知的单克隆抗体类的CCR5拮抗剂主要有PRO140，mAb004，2D7，3A9，ROAb12，ROAb13，ROAb14，ROAb18和CCR?02等，但是具有有效的抗病毒活性的单克隆抗体却相当少。其中仅PRO140与mAb004具备较强的抗病毒活性，目前正处于临床Ⅰ期试验阶段。而2D7正处于前期临床开发阶段［37］。CCR5mAbs作为拮抗剂，它具有人体对药物的不适应性，潜在的过敏反应，不能使辅助受体内源化，易产生耐药株及中和抗?抗体的缺点，但是它也具有高靶向专一性，较长的胞质半衰期，利用了不同的代谢途径，不会干扰小分子拮抗剂的结合等优势。几乎所有的小分子拮抗剂均显示具有抑制CCR5天然配体结合及发挥功能的作用，而CCR5mAbs具有不同的抗病毒和抗趋化的活性，因此可以协同小分子拮抗剂发挥抗病毒的活性。

PRO140，是鼠源的单克隆抗体，覆盖于CCR5的多个胞外结构域，在不影响CCR5趋化因子受体功能的情况下，具有封闭CCR5的功能，能够有效抑制HIV?1的粘附［38］。PRO140有诸多优点，除能与CCR5进行多价结合，在血浆中半衰期较长以外，在实验中还发现，HIV?1在PRO140的抑制作用下，很少产生抗性病毒株，使PRO140成为非常有治疗前景的药物。单克隆抗体2D7，可与CCR5的EL?2结构域（EL?2A：Lys?171／Glu?172）特异性结合，并且高效识别细胞表面的CCR5分子，能够最大化地中和HIV，从而起到抗R5嗜性病毒株感染的作用［39］；CCR5?02则是CCR5N?末端结构域特异性的单克隆抗体，它不干扰天然趋化因子如RANTES的结合及其正常生理功能，不下调细胞表面CCR5的表达，不干扰gp120?CCR5的结合作用，而是使CCR5形成二聚体导致构象的变化来阻断HIV?1的感染。单克隆抗体与CCR5的结合部位同小分子拮抗剂并不相同，单克隆抗体主要识别CCR5EL?2表位，而且它主要在阻断gp120结合的后续步骤中发挥作用，如CCR5的构象变化以及CCR5的寡聚化过程，具有与小分子拮抗剂不同的阻断机制［40］。